肾上腺皮质癌（ACC）的管理是一个巨大的挑战，因为治疗方法有限，临床表现不一，诊断时的侵犯程度也不同。很少有随机的前瞻性试验，因此，医生们在很大程度上依赖于传闻证据、非对照试验和回顾性研究。
米托坦，是杀虫剂二氯二苯三氯乙烷的衍生物，是唯一被美国食品和药物管理局批准用于ACC的药物。对米托坦的兴趣和关于其疗效的报道可以追溯到20世纪60年代，当时的体外研究表明，米托坦能抑制肾上腺皮质类固醇的生物合成，同时也能增加皮质醇的肝脏清除率。当时，一些回顾性研究报告的生化和肿瘤消退率高达85% 。这些较早的文献包括不可靠的研究技术，缺乏现代反应和疗效评估的标准。新英格兰医学杂志》的一篇关键性论文包括105名患者，其中三分之二是功能性的，30%（n = 31）有转移性疾病。整个队列中只有8名患者（8%）保持部分反应，这并不影响总生存期。作者总结说，米托坦可能提供短暂的益处，但主要是在内分泌症状方面。其他研究也将生化反应（激素水平降低）报告为 “反应”，这样就意味着肿瘤消退的程度高于实际遇到的情况。米托坦可以改善激素过多的症状，即使在肿瘤负担增加的情况下，这可能影响了早期的疗效评估。
因此，基于这些较早的回顾性研究而提出的任何标准建议都必须非常谨慎。最近的数据（尽管也是回顾性的）表明，这些高反应率没有得到证实，尽管同样没有对真正的反应率进行准确的评估。
与疗效问题同样重要（如果不是更重要）的是与药物相关的毒性程度。根据定义，任何非治愈性的治疗都是姑息性的。狭窄的治疗窗口会导致慢性的、往往是不可逆的毒性，其形式是肾上腺功能不全，如果不加以治疗，会导致恶心、呕吐、疲劳和抑郁症。由于这些问题，米托坦一直处于许多争议的中心，因为它的疗效和相关毒性值得怀疑。为此，我们试图重新评估米托坦对晚期肾上腺皮质癌患者缓解病情的效用，评估对治疗的反应和治疗相关的副作用。
在这项回顾性研究中，我们86%的患者在使用单药米托坦时出现了疾病进展，44%的患者出现了至少3级毒性反应，被认为可能与米托坦有关。然而，有8%的完全反应率是令人瞩目的。
然而，许多人认为米托坦是所有转移性ACC治疗的骨干，即使是无功能的肿瘤，尽管没有以米托坦为变量的随机试验。事实上，尽管对米托烷的疗效存在争议，但关键的FIRM-ACT研究在实验组和对照组都使用了米托烷。在该研究中，顺铂、依托泊苷、多柔比星、米托烷组的3-4级不良事件发生率为58%，而链霉素、米托烷组为41%。此外，对于米托坦为什么会增强细胞毒化疗的抗肿瘤效果，没有合理的科学解释12。米托坦以前被证明是P-糖蛋白的推定抑制剂，因此被认为可以增强其他P-糖蛋白底物（如多柔比星）的疗效，导致其最初被纳入含多柔比星的治疗方案；然而，P-糖蛋白调节会有意义地提高抗肿瘤疗效的假设已被临床实验数据反复反驳，现在已经被放弃。
对这两名完全反应者的肿瘤进行新一代测序，未能发现任何可以解释差异的新突变。两名患者都有先前研究中报道的典型突变、扩增和缺失。在我们自己的MSKCC数据库中，对17名ACC患者进行了审查，发现了类似的改变。但值得注意的是，米托坦的作用被认为是基于类固醇生物合成的代谢，所以这些途径的突变当然有可能是敏感或依赖性的原因，而这种改变在我们的下一代测序平台上不会被发现。事实上，Zheng等人最近报道了ACC 13的全面基因组特征。他们的研究使用了综合亚型分析，确定了三种具有不同临床结果和分子改变的ACC亚型13。这种有希望的工作有可能允许根据分子标志物对患者进行临床分层的策略。今后，我们希望能考虑这种分类方法。
我们的回顾性研究有局限性。首先，我们的研究人群的患者数量较少，但会是典型的II期研究的样本量。第二，在回顾性研究中很难量化生活质量，除非通过回顾所有进展记录和CTCAE定义的症状。第三，并非所有患者都有米托坦水平，尽管如上所述，达到据说是治疗范围的重要性或相关性没有得到验证，而是基于小规模研究的回顾性分析。第四，治疗的中位时间是4个月，这对于评估一种需要许多星期才能达到治疗水平的药物的疗效来说是很短的时间；因此，这个系列可能反映了一个 “有意治疗 “的样本。然而，中位总生存期为12个月，与FIRM-ACT试验相当相似，其中米托坦与其他药物一起使用，如前所述，严重不良事件为58%。此外，这个回顾性系列评估了米托坦作为抗肿瘤药物，没有评估该药物对激素症状的控制。最后，本组病例中描述的许多副作用可能是继发于未发现的肾上腺功能不足。积极的类固醇替代可能会改善他们的生活质量并减少毒副作用。今天，我们更积极地检测皮质醇/ACTH激素水平并进行相应治疗。我们建议对任何怀疑有肾上腺功能不全的患者进行糖皮质激素和可能的矿物皮质激素补充。