背景及概述
吡啶甲醛可以用作吡啶官能团衍生物合成的重要中间体，在医药、化工领域都有广泛用途，例如 3-吡啶甲醛衍生物可用于合成一些具有特定用途的席夫碱配体。3-吡啶甲醛及其衍生物是一种具有烟酸活性的取代吡啶，是烟草烟雾的一种成分。2-氟-3-甲酰基-4-碘吡啶英文名称：2-Fluoro-3-formyl-4-iodopyridine，中文别名：2-氟-3-醛基-4-碘吡啶，CAS号：153034-82-3，分子式：C6H3FINO，分子量：250.997。
合成方法
吡啶甲醛的合成方法主要是以甲醇吡啶为原料的氧化法，以甲基吡啶为原料的氧化法，以乙烯基吡啶为原料的氧化法，以吡啶甲酸酯为原料的还原法等。这些方法各具特点，被运用到实际生产和科研中。但它们还存在一些不足之处，如高温高压等剧烈反应条件、需要使用贵金属催化剂、有的反应的产率较低等。本文以2-氟-3-碘吡啶为原料，经催化酯解反应合成2-氟-3-醛基-4-碘吡啶，反应流程短，成本低，产品收率高，适合工业化生产[1]。2-氟-3-醛基-4-碘吡啶的合成反应式如下图：
图1 2-氟-3-醛基-4-碘吡啶的合成反应式
实验操作：
将154 g 2-氟-3-碘吡啶、616 g甲酸乙酯、85.4 g碳酸钙加入高压釜，密封之，氮气置换，搅拌，缓慢升温至115℃，保温反应约8 h至压力不再上升，反应结束。从安全考虑，反应压力不超过1 MPa（反应过程副产二氧化碳气体，通过高压釜排气阀控制压力）。反应液降至室温后，用3×100 mL二氯乙烷分三次萃取，合并有机相，脱溶，真空干燥后得米白色固体 2-氟-3-醛基-4-碘吡啶106.3 g，含量99.3%（气相色谱定量），收率96%（以2-氟-3-碘吡啶计）。
结果与讨论
酯解温度对反应的影响
在甲酸乙酯与2-氟-3-碘吡啶质量比为4∶1，催化剂碳酸钙与2-氟-3-碘吡啶摩尔比为1.1∶1条件下，考查了反应温度对2-氟-3-碘吡啶酯解反应的影响，随着酯解温度的升高，2-氟-3-醛基-4-碘吡啶的收率增加，115℃时，收率最高，达到98%，原料转化率接近100%。105℃或更低时，反应不完全。酯解温度过高，原料完全转化，但产物收率下降，且产品颜色加深，可能是较高温度下产物不稳定，发生一定程度的自聚导致。
催化剂类型对反应的影响
在反应温度为115℃，甲酸乙酯与2-氟-3-碘吡啶质量比为4∶1，催化剂与2-氟-3-碘吡啶摩尔比为1.1∶1（催化剂为氢氧化钠时摩尔比为2.2∶1）条件下，考查了催化剂类型对2-氟-3-碘吡啶酯解反应的影响，不添加催化剂，原料转化率小于1%，且无目的产物生成。以氢氧化钠、碳酸钠为催化剂，原料均可完全转化。碱可显著促进原料的酯解，但催化剂的碱性过强，可能导致产物醛发生岐化反应，造成收率下降。以碱性稍弱的碳酸钙为催化剂，原料几乎完全转化。
甲酸乙酯用量对反应的影响
在反应温度为115℃，催化剂碳酸钙与2-氟-3-碘吡啶摩尔比为1.1∶1条件下，考查了甲酸乙酯用量对2-氟-3-碘吡啶酯解反应的影响，随着甲酸乙酯用量的增加，原料转化率和产物收率随之增高，当甲酸乙酯与2-氟-3-碘吡啶质量比为5∶1时，原料转化率和产物收率与4∶1差不多。为减少废物产生和提升反应产能，甲酸乙酯与2-氟-3-碘吡啶质量比4∶1为选择。
结论
以2-氟-3-碘吡啶为原料，经氯化、催化酯解得到2-氟-3-醛基-4-碘吡啶。反应条件为：氯化反应温度137℃～142℃，酯解反应温度115℃，甲酸乙酯与2-氟-3-碘吡啶质量比4∶1，催化剂碳酸钙与2-氟-3-碘吡啶摩尔比为1.1∶1。该条件下，产品2-氟-3-醛基-4-碘吡啶收率可达96%（以2-氟-3-碘吡啶计），纯度99.3%。
参考文献
[1] Rocca, P.; Cochennec, C.; Marsais, F.; Thomas-dit-Dumont, L.; Mallet, M.; et al. Journal of Organic Chemistry, 1993 , vol. 58, # 27 p. 7832 - 7838