基本描述
N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸呈白色固体，CAS号是162537-11-3，分子式是C8H15NO4，分子量是189.21，熔点是1090 °C [1]，沸点是320.9±25.0 °C(Predicted)，密度是1.126±0.06g/cm3(Predicted)，酸度系数(pKa)为4.46±0.10(Predicted)，以及折射率是1.460 [2]。N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸溶于乙酸乙酯和甲醇，需要在密闭干燥下保存。
图1 N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸的结构
制备方法
N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸制备各的关键在于得到手性纯的L-叔亮氨酸。L-叔亮氨酸的制备方法可分为两种:拆分法和不对称合成法[3]。化学拆分法所使用的拆分剂有二苯甲酞酒石酸、奎宁或奎宁定等。生物酶因其高选择性，也可以用来拆分，但只能得到L型的叔亮氨酸。所述的方法存在一个共同的缺点就是要先制备外消旋的叔亮氨酸，将其衍生化以后，再用相应的拆分剂或者酶来拆分，价格比较昂贵，往往纯度不高，而且逍过拆分方法制备的单一构型的收率往往小于50%[4]。手性不对称合成法是比较直接的有目的地合成手性目标化合物，叔亮氨酸属于a-氨基酸的一种，对于a-氨基酸来说，经典的化学合成方法就是Strecker反应。通过氰基对亚胺的不对称加成来构筑产物的立体化学，然后经过水解等反应制备a-氨基酸。在反应的过程中，加入配体或Lewis酸，可以获得较高的选择性[5]。但是Slrecker反应的缺点是不易实现大量生产制备，而且氰基的毒性也比较大，对环境的污染比较严重[6]。生物酶法转化制备手性氨基酸化合物，不但反应条件温和，收率和光学纯度都很高，而且可以避免化学合成法引起的污染问题，具有很大的应用潜力和广阔的发展前景。
图2 N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸的合成路线[7, 8]
（1）(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3,3-二甲基丁酸23.5 ml氯甲酸甲酯加入到2(S)-氨基-3,3-二甲基丁酸20 g的溶液中，加入252 ml 2N氢氧化钠水溶液和80 ml二氧环的混合物，反应时间为20分钟，反应溶液在60°C下加热14小时。将其冷却至室温，然后用二氯甲烷洗涤2次。水相用4N盐酸酸化至pH 2，乙酸乙酯萃取三次。将有机提取物进行组合、干燥(Na2SO4)、蒸发浓缩，产物开始凝固。固体经正己烷消化得到白色粉末的(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3,3-二甲基丁酸。熔点：106-108°C。
（2）将Na2CO3 (276 mg, 2.6 mmol)加入NaOH (5 mL 1.00 M溶液，5 mmol)和l -叔亮氨酸(656 mg, 5 mmol)的aq溶液中，用冰水浴冷却得到的溶液。向混合物中逐滴加入氯甲酸甲酯(0.42 mL, 5.4 mmol)，除去冷却槽，室温搅拌3.25 h。反应混合物用乙醚(3x9 mL)洗涤，水相用冰水浴冷却，用conc HCl酸化至pH值为1-2，用CH2Cl2 (3x9 mL)提取。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到油状液体。然后油与甲苯(3x9 mL)共沸，最后在高真空下干燥。得到白色固体(670 mg, 71%)。(CDCl3, δ=7.26 ppm, 500 MHz): 9.57 (br s, 1H), 5.31 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.03 (s, 9H).
（3）在0 °C的D-苯甘氨酸(10.0 g, 66.1 mmol)和NaOH (21.2 g, 265 mmol)的水溶液(60 mL)溶液中，逐滴加入氯甲酸甲酯(10.2 mL, 133 mmol)，持续20分钟。将得到的反应在0°C下搅拌1小时，然后用浓盐酸(25 mL, 300 mmol)酸化。用乙酸乙酯(3 × 100 mL)提取酸性溶液，组合有机物在MgSO4上干燥，过滤，真空浓缩，提供化合物，无需进一步纯化直接得到N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸。
（4）在L-丙氨酸 (8 g, 168 mmol)的1N NaOH (168 mL)溶液中加入Na2CO3 (8.9 g, 84 mmol)。将溶液冷却至0°C，逐滴加入氯甲酸甲酯(20.5 mL, 172 mmol)。反应混合物在室温下搅拌3.5小时。溶液用Et2O洗涤，用1N HCl酸化至pH约为1。水层用DCM提取，有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩得到目标中间体N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸。
用途
艾滋病用药Atazanavir (ATV)的中间体[9]
参考文献
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