基本描述
N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的CAS号是152460-09-8，分子式是C16H13N5O2，分子量是307.31，熔点是188-193°C，沸点是546.6±60.0°C(Predicted)，密度是1.344±0.06g/cm3(Predicted，以及酸度系数(pKa)是2.68±0.12(Predicted)。
图1 N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的结构式。
合成
图2 N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的合成路线[1-2]。
步骤1：（E）-3-（二甲胺基）-1-（吡啶-3-基）丙-2-烯-1-酮-（3）：3-乙酰基吡啶（6.06 g，50 mmol）和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（11.90 g，100 mmol）在二甲苯（50 mL）中的溶液在140℃回流20小时。在真空中除去溶剂，添加己烷（200 mL），随后形成黄色晶体。完全结晶后，通过过滤以81%的收率收集产物3。无需进一步纯化。
步骤2：4-（吡啶-3-基）嘧啶-2-胺-（4）：向化合物3（7.10 g，40.3 mmol）存于n-BuOH（45 mL）中的溶液中添加硝酸胍（4.92 g，40.3mmol）和氢氧化钠（1.25 g，40.3m mol）。将反应混合物在120℃下回流4小时，然后冷却至室温。通过过滤收集沉淀物并用水（70 mL）洗涤，然后在75-80℃的烘箱中干燥。无需进一步纯化，所需产物4以60%的产率获得白色晶体。
步骤3：N-（2-甲基-5-硝基苯基）-4-（吡啶-3-基）嘧啶-2-胺（5）：在氮气气氛下向化合物4（0.19 g，1.1 mmol）存于干燥二氧六环（5 mL）中的溶液中添加邻溴对硝基甲苯（0.22 g，1.0 mmol）、CuI（0.05 g，0.25 mmol），DMEDA（0.270 mL，0.25 mm ol）和K2CO3（0.28 g，2.0 mmol）并将反应混合物在120℃下回流15 hr，然后冷却至室温。添加浓氨（4 mL）和盐水（20 mL），并用乙酸乙酯萃取。有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。通过硅胶柱层析（MeOH:CH2Cl2 1:80）纯化粗品，以40%的产率得到黄色粉末的所需产物N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺。合成了路线如图2所示。
图3 N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的合成路线[3]。
步骤1：将1-（2-甲基-5-硝基苯基）胍基-2-甲基-5-硝基苯胺-（50g，0.328摩尔）和正丁醇（200ml）的制备置于反应瓶中。将35%浓盐酸（19ml）缓慢添加到反应质量中15分钟。将反应物搅拌15分钟，并将50%氰胺水溶液（82.3ml，1.978摩尔）缓慢添加到反应物中15分钟。将反应混合物加热至90-95°C并在相同温度下搅拌四小时，并在15分钟内逐滴缓慢添加浓盐酸（19ml）。将反应混合物进一步搅拌四小时，同时将温度保持在90-95°C。逐滴添加浓盐酸（29ml），反应混合物在90°C下保持4小时。反应质量在相同温度下保持总共20小时。将辅助反应完成反应质量冷却至10°C，并用10%氢氧化钠水溶液（400ml）碱化。过滤固体产物，用200ml水洗涤并干燥，得到1-（2-甲基-5-硝基苯基）胍。收率（63g，98.7%）。HPLC纯度：99%熔点：136-140°C
步骤2：将从步骤A获得的N-（5-硝基-2-甲基苯基）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺-1-（2-甲基-5-硝基苯基）胍（63g，0.324摩尔）、3-二甲氨基-1-（3-吡啶）-2-丙烯-1-酮（62.5g，0.357）和正丁醇（560ml）的制备置于反应瓶中。将反应混合物加热至120°C，持续9小时。将反应质量调至室温，添加水（450ml），并在室温下搅拌3-4小时。通过过滤分离沉淀固体，并干燥得到N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺。收率（73.7克，81.9%）。HPLC纯度：99.9%。熔点：195.6-195.9°C。；合成了路线如图3所示。
应用
N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺类化合物是一类非常重要的杂环化合物，广泛应用于生物、医药和农业等领域[4-5]。研究表明该化合物具有良好的生物活性，如杀菌、杀虫、除草、抗病毒、抗癌等[6-7]。N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺同时还作为合成一些重要抗癌药物的前驱体，如甲擴酸伊马替尼，是一种选择性的酪氣酸激酶抑制剂主要用于慢性脊髓性白血病和胃肠道间质瘤的治疗。N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺还是合成顺铂的关键的中间体，其本身也具有很好的生物活性常用于抗菌剂、消毒剂、洗发剂、催化剂、阻燃剂和含能材料中等[8-10]。
参考文献
[1] Z.-m. Luo, W. Wei, X.-d. Xia, S.-h. Cao, X.-d. Ding, Synthesis of imatinib and the process optimization of its intermediate product, Huaxue Yanjiu Yu Yingyong 24(3) (2012) 484-487.
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[10] F. Xiang, J. Wu, composition containing heterocyclic compounds in the preparation of medicine for treating leukemia, Huang, Yonghua, Peop. Rep. China . 2020, p. 33pp.