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他斯索兰的制备方法

发布日期:2019/2/21 16:31:01

背景及概述[1]

他斯索兰是一类抗肿瘤试剂,被广泛应用于结肠癌,肺癌,乳腺癌,卵巢癌和前列腺癌的治疗当中。在过去几十年中,它引起了许多化学家,药理学家和生物学家的重视。他斯索兰的合成方法,文献报道很少且比较单一。Yates.M.H.,etal.研究了利用羧酸和酰胺制备他斯索兰的方法,该研究显示可以89%的收率得到目标产物,并且可以做到千克级的生产规模。但是该反应条件复杂:需要以三乙胺作为碱,DMAP作为偶联催化剂,加入醋酸丙异酯等添加剂,且需要N2保护。另外,该方法合成路线冗长,需要多步反应,历经时间较长,不符合原子经济性等特点,而且该合成方法需要加入各种碱和添加剂,生产成本也较高。

制备[1]

N-((5-溴噻吩-2-基)磺酰基)-2,4-二氯苯甲酰胺(他斯索兰)的合成方法,包括如 下步骤:分别称取0.5mmol(0.0955g)2,5-二氯苯甲酸,0.75mmol(0.2011g)2-溴噻吩磺酰 叠氮和0.025mmol(0.0086g)八碳基二钴,加入到25mL的反应管中;然后将4mL乙腈溶剂,用 微量注射器量取的100微升叔丁基异腈依次加入到上述反应器中,再将整个反应体系在80 ℃下搅拌反应4小时;反应结束后,旋蒸浓缩,上样,利用柱层析分离(柱层析分离条件:固定 相为200~300目硅胶粉,流动相为乙酸乙酯:石油醚=1:4,得到0.1583g目标产物,目标产 物为白色固体,产率为76%。

上述方法只需在反应体系中引入乙腈溶剂、钴催化剂和微量叔丁基异腈,即可一步制得目标产物N-((5-溴噻吩-2-基)磺酰基)-2,4-二氯苯甲酰胺(他斯索兰),且目标产物单程收率可达76%,原料转化率高,克服了现有技术中该物质的合成步骤繁琐、工艺冗长、产物收率低的缺陷;合成方法工艺简单,反应时间短,无需在惰性氛围下进行长时间反应,能耗低,且对反应设备要求低,钴催化剂原料低廉易得,因此合成方法工业化成本低。

主要参考资料

[1] CN201810558279.3 N-((5-溴噻吩-2-基)磺酰基)-2,4-二氯苯甲酰胺的合成方法

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