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司帕沙星的说明书

发布日期:2019/2/26 10:57:06

背景及概述[1-2]

司帕沙星(Sparfloxacin)是日本大日本制药有限公司研制开发的氟喹诺酮类抗菌药,它是在母核氧化喹啉骨架的5位上引入氨基,使该药较其他氟喹诺酮类抗菌药对革兰氏阳性菌的抗菌活性增强,6位和8位上加氟,7位上有3 5-二甲基哌嗪基,使该药减弱了与芬布芬、茶碱、丙磺舒的相互作用。经过上述结构改变,使其生物利用度提高,半衰期延长,增强了对革兰氏阳性菌和阴性菌的抗菌活性,对现有氟喹诺酮抗菌药作用弱的肺炎链球菌、支原体、衣原体、嗜肺军团菌、结核杆菌及非定型抗酸杆菌等也显示很强的抗菌效力。

本品口服后消化道吸收良好,组织分布广,细胞内渗透性强,消除半衰期长。一天只需服药一次,便可发挥有效治疗各种细菌感染的作用。.药理研究结果表明:司帕沙星系广谱抗菌药,对革兰阳性细菌包括金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、粪肠球菌有明显抗菌作用;对革兰阴性菌大肠埃希菌、克雷白菌属、沙门菌属、志贺菌属、副溶血弧菌、变形杆菌属、肠杆菌属、假单胞菌属、不动杆菌属、奈瑟菌属(淋病奈瑟菌等)亦具有很好的抗菌作用。本品还对支原体、衣原体、军团菌、厌氧 菌包括脆弱类杆菌和分枝杆菌属也有很好的抗菌作用。

生物活性研究[2]

1. 体外抗菌活性 

1)革兰阳性菌:司帕沙星最重要的特点是对革兰阳性菌的抗菌活性增强。其对PSSA、MSSA的MIC90S分别为0.125~0.25及0.06~0.125mg/L,抗菌活性为环丙沙星、氧氟沙星的8~16倍,左氟沙星2~8倍,诺氟沙星的32~128 倍,略逊于曲伐沙星;对MRSA的MIC90S为8~16mg/L,与左氟沙星相似,其抗菌活性为环丙沙星、氧氟沙星的2~4倍,诺氟沙星的4~8倍,稍逊于曲伐沙星。对化脓性链球菌的MIC90S为0.25~0.5mg/L,其抗菌活性与曲伐沙星相近,略强于左氟沙星,为环丙沙星的2~8倍,氧氟沙星和诺氟沙星的4~16倍。对肺炎链球菌的MIC90S为0.125~0.5mg/L,其抗菌活性与曲伐沙星一致,为 氟沙星的4~8倍,环丙沙星、氧氟沙星地8~16倍,诺氟沙星的64~128倍。

2)革兰阴性菌 :司帕沙星对绝大多数革兰阴性菌的抗菌活性与曲伐沙星基本一致,稍逊于环丙沙星,略强于左氟沙星,而优于氧氟沙星、诺氟沙星,其对流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌、沙门菌属、志贺菌属均表现出很强的抗菌活性。

对嗜肺军团菌,司帕沙星与曲伐沙星的MIC90S均为0.015mg/L,是环丙沙星、氧氟沙星、左氟沙星、诺氟沙星的1/2;对嗜水气单胞菌、空肠弯曲菌,司帕沙星的抗菌活性与曲伐沙星接近,是环丙沙星、氧氟沙星、左氟沙星的2~ 8倍,是诺氟沙星的8~64倍。

3) 厌氧菌 :司帕沙星对脆弱类杆菌的MIC90S为1~4mg/L,其抗菌活性明显高于环丙沙星、氧氟沙星、左氟沙星,为诺氟沙星的64~128倍,略逊于曲伐沙星。对产气荚膜杆菌司帕沙星的抗菌活性强于环丙沙星、氧氟沙星、左氟沙星和诺氟沙星。

4)支原体、衣原体及分枝杆菌  对肺炎支原体,司帕沙星的MIC90S为 0.125~0.25mg/L,其敏感性强于环丙沙星(0.78~2mg/L)、氟氧沙星(0.78~ 2mg/L),但弱于红霉素和克拉霉素(0.06mg/L);对沙眼衣原体(MIC90S为0.03~ 0.125mg/L)的活性分别是环丙沙星、氧氟沙星的16~32倍,红霉素的2~4倍; 对结核分枝杆菌的MIC90S为0.5mg/L,明显强于环丙沙星(1~4mg/L),氧氟沙 星(0.5~3mg/L),诺氟沙星(2~8mg/L).

2. 体内抗菌活性  

司帕沙星对金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌感染小鼠的ED50分别为0.828、3.36及6.31mg/kg,其体内活性是环丙沙星的5~10倍,氧氟沙星的3~7倍,依诺沙星的12~39倍,诺氟沙星的33~ 56倍。司帕沙星对大肠埃希菌、铜绿假单胞菌感染小鼠的ED50为0.478和 1.57mg/kg,其体内活性为环丙沙星的1~2倍,氧氟沙星的2~4倍,依诺沙星的5倍,诺氟沙星的10~11倍。对肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌引起的小鼠肺部感染,其ED50分别是1.61及2.86mg/kg,其体内活性是环丙沙星、氧氟沙星的2~3倍。对肺炎支原体、衣原体感染的小鼠,司帕沙星的体内活性与红霉素相似,优于环丙沙星、氧氟沙星和左氟沙星。

3. 抗生素后效应  

抗生素后效应(PAE)是指细菌短期暴露于抗菌药物后其生长持续被抑制的生物学效应。PAE与暴露时间、抗菌药物浓度呈正相关。金黄色葡萄球菌受司帕沙星的2mg/L作用15、30、60分钟产生的PAE分别为52.6 ±2.0、36.5±4.1、51.0±5.3分钟。

4.  耐药性  

DNA旋转酶A亚单位空突是细菌对司帕沙星耐药的主要机制。细菌对药物的渗透性降低,从而减低胞内蓄积浓度是司帕沙星耐药及与其他类抗菌药交叉耐药的原因。金黄色葡萄球菌和各种革兰阴性菌对司帕沙星耐药的自发突变率<10-9,此为MRSA对其他氟喹诺酮类药物耐药,仍保持对司帕沙星敏感的原因。但已有报道证实耐司帕沙星的金黄色葡萄球菌存在,且由于交叉耐药,耐司帕沙星的MRSA、肺炎链球菌也不断增多。

毒理学研究 [2]

小鼠、大鼠按体表面积口服司帕沙星,剂量为人用剂量(400mg)的3.5~6.2 倍,共104周,未见致癌作用。司帕沙星对沙门菌株TA98、TA100、TA1535、TA1537 和大肠埃菌株WP2未见致突变作用,但对沙门菌株TA102有致突变作用,会引起大肠埃希菌DNA修补整理;体外细胞毒浓度下可引起中国鼠肺细胞染色体失常。雌雄大鼠按体表面积口服司帕沙星为人用剂量(400mg)的15.4倍,对其生育力、生殖力无明显影响。

药理作用[3]

本品为合成的第三代喹诺酮类药物。对革兰氏阳性菌、阴性菌、厌氧菌、衣原体、支原体及抗酸杆菌显示广谱抗菌作用。本品特异性地抑制大肠杆菌DNA合成,其作用机制与环丙沙星相同。不与其他抗生素产生交叉耐药性。

药代动力学[3]

口服本品后4小时达血药浓度峰 值。t1/215.8~16.9小时,血浆蛋白结合 率约42%,主要由肾脏和胆汁排出。

适应症[3]

主要适用于:

1. 皮肤与软组织感染 眼、耳、鼻、喉部位细菌感染。

2. 呼吸系统感染急、慢性支气管炎等。

3. 泌尿生殖系统感染 肾盂肾炎、胆囊炎等。

4. 消化道感染 细菌性痢疾、感染性肠炎等。

5. 淋菌性尿道炎。

用量与用法[3]

口服:每次100mg, 每日1~2次。

不良反应与注意事项[3]

1.对本品和喹诺酮类药物有过敏史者禁用。

2.重度肾功能不全者慎重。

3. 可见恶心、呕吐、胃不适、食欲不振等;皮疹,光过敏,瘙痒感等过敏症 状。

4. 本品与抗酸药同服,可减少吸收,影响血药浓度,应避免共用。

5. 罕见嗜酸性粒细胞增多、转氨酶上升等。

剂型[3]

片剂:100mg,150mg。

制备[1,4]

方法1:由 2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料,经硝化、酰氯化、与丙二酸二酸三 乙酯缩合、环丙胺置换、环合、硝基还原、水解后与顺式 -2,6-二甲基哌嗪缩合得到司帕沙星,总收率约 28% 。

方法2:一种司帕沙星的制备方法,所述的司帕沙星的制备:方法包括以下生产步骤:
a、缩合反应:按照1:1~2::10~30的摩尔比例称取顺式-2,6-二甲基 哌嗪、5-氨基-1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、非质子极性溶剂备用,向反应罐中投入称取备用的非质子极性溶剂、顺式-2,6-二甲基哌嗪和5-氨基-1-环丙 基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸,进行搅拌,加热升温至90~120℃,保温进行反应,反应至HPLC检验反应液转化率大于99.0%后停止加热,进行搅拌并冷却降温至10~30 ℃;

b、放料抽滤:放料到抽滤器中进行抽滤,进行固液分离,得到生成物固体;

c、洗涤离心:将得到的固体投入反应罐中,加入乙醇350~420L,进行搅拌洗涤0.5小时,进行放料离心,使用离心机进行甩虑,得到粗品司帕沙星湿品,对粗品司帕沙星湿品进行烘干备用;

d、粗品精制:按照1:0.5~1:15~30:0.3~0.6:0.008~0.012:0.004~0.006的重量比例称取粗品司帕沙星、碱性水溶液、水、稀盐酸、EDTA、药用活性炭备用,将称取备用的碱性水溶液、水加入反应 罐中进行搅拌混合,依次加入称取备用的司帕沙星粗品和EDTA,进行搅拌升温至35~60℃使固体物料全部溶解,加入称取备用的药用活性炭,进行搅拌脱色,将反应液压滤至结晶罐中,搅拌降温至20~30℃后,使用盐酸调节反应液的PH值至8~9,控制温度在10~30℃,进行放料离心,使用水对滤饼进行淋洗,甩干后得到司帕沙星湿品;

e、干燥粉碎:将得到的司帕沙星湿品均匀装入烘盘,烘盘自上而下的装入到烘干车上,烘干车推入到热风循环烘箱中进行烘干,控制烘箱温度80~100℃,烘干至干燥失重≤0.8%,进行降温出料,根据需要进行粉碎、称重、分装进复合袋中,进行封口,放入包装桶内。

主要参考资料

[1] CN201610354658.1 一种司帕沙星的制备方法

[2] CN03136149.8 抗细菌感染的司帕沙星干混悬剂及其制备方法

[3] 最新全科医师用药手册

[4] 司帕沙星的合成工艺研究

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