盐酸芬戈莫德(Fingolimod Hydrochloride)的合成路线汇总

2023/3/21 10:05:27 作者:贝克曼

盐酸芬戈莫德,是首个可经口服给药的用于治疗复发缓解型多发性硬化症的新型免疫抑制剂,主要有两种作用机制,一是促使淋巴细胞回迁至淋巴结(远离中枢神经系统),二是调节神经细胞的S1P受体。

盐酸芬戈莫德,化学名称为2-amino-2-(4-octylphenethyl)propane-1,3-diol hydrochloride,分子式为C19H34NO2,分子量为343.93。

CAS号:162359-56-0

Route 1[1]:

盐酸芬戈莫德合成路线1

此合成路线首先是三苯基膦和四溴化碳形成Wittig试剂,然后化合物1与Wittig试剂反应得到化合物2,紧接着与正丁基锂发生消除反应得到炔基化合物3,化合物3与儿茶酚硼烷反应得到硼酸化合物4,化合物4与1,3-二羟基丙酮、苯甲胺经Mannich缩合反应得到化合物5,然后用钯碳/氢气还原烯烃+脱苄基,最后与盐酸成盐得到目标化合物盐酸芬戈莫德。

Route 2[2]:

盐酸芬戈莫德合成路线2

该合成路线首先是在对甲苯磺酸催化下,化合物1与2,2-二甲氧基丙烷发生环合反应(保护羟基)得到化合物2,化合物2与正辛酰氯发生傅克酰基化反应得到化合物3,然后用钯碳/氢气①还原羰基②还原硝基,在酸性环境中③缩酮水解,最后成盐得到目标化合物盐酸芬戈莫德。

Route 3[3]:

盐酸芬戈莫德合成路线3

该合成路线以化合物1作为起始物料,先与三氟甲磺酸酐反应得到化合物2,再在三乙酰丙酮铁催化下与格式试剂反应得到化合物3,化合物3在甲醇钠作用下酯水解得到化合物4,然后先与甲磺酰氯反应得到磺酸酯,未经纯化直接与碘化锂反应得到化合物5,化合物5与化合物6在钠氢作用下缩合得到化合物7,最后分别将酰胺和酯水解得到目标化合物盐酸芬戈莫德。

参考文献:

[1] Sugiyama S. Chem Pharm Bull. 2005. 53, 100-102.

[2] Marom E. WO2012056458A2.

[3] Seidel G. J Org Chem. 2004. 69, 3950-3952

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