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螺旋霉素的说明书

发布日期:2020/1/9 8:40:58

背景及概述[1][2]

螺旋霉素是大环内酯类抗生素之一。由产二素产生。抗菌谱与红霉素相似。其体外的抗菌活性比红霉素弱,但临床效果却比它好。对红霉素和青霉素耐药的菌株如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)等仍有良好的抗菌活性。口服易吸收。毒性低。可用于治疗由金黄色葡萄球菌、链球菌(Streptococcus spp)、肺炎链球菌(S.pneumoniae)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)、淋病奈瑟氏球菌(N.gonorrhoea)和大肠埃希氏菌(Escherichia coli)等所引起的各种感染。

组成[2]

螺旋霉素是一种复合种成分,并且不同成分具有的抗菌活性也差别很大。螺旋霉素I的抗菌活性最强,螺旋霉素II及阻次之。不同国度,其组分构成及需求不太一样。在国内,主要是需要螺旋霉素II及III两个组分,而螺旋霉素I的百分含量必须控制到低于12%的水平才能够符合企业和国家的要求。因为,螺旋霉素I的含量过高,可能会对人体产生较强的副作用,需要严格控制。

药理作用[3]

螺旋霉素游离碱为白色至淡黄色粉末;味苦,微溶于水,易溶于多种有机溶剂。本品效价为每毫克含2700单位。临床常用其硫酸盐,稳定,易溶于水与乙醇。抗菌谱类似红霉素、泰乐菌素,对肺炎链球菌、化脓性链球菌、葡萄球菌、脑膜炎球菌、支原体等有抗菌作用。

应用[3]

螺旋霉素在临床上的应用还是较为广泛的,可用于治疗呼吸道感染引起的疾病。并且在一些国家,螺旋霉素依旧是一种治疗牙源性感染的指定药物,如急性牙周炎、冠周炎、牙髓胳肿等疾病。现螺旋霉素、阿莫西林及灭滴灵对牙周炎方面的治疗有一定的作用。

体外的试验还表明,牙周炎患者中对螺旋霉素、阿莫西林、灭滴灵的耐药性发生率分别为48.7%、62.2%、27%。并且每个牙周炎患者都被进行了牙銀菌群的分析测定,发现不同患者牙銀上的菌群种类存在显著差异性,并且不同菌群产生耐药的可能性也存在很大差异。当灭滴灵与阿莫西林及螺旋霉素分别联合使用时,对牙跟菌群都存在显著的抑制作用。

在此,针对那些服用阿莫西柿后会出现过敏现象的病患而言,灭滴灵与螺旋霉素的出现无疑是给了他们早日恢复健康的希望,也更加彰显了迄两种药物在临床上的潜在应用价值。此外,国内也有研究证实了,联合使用乙酰螺旋霉素及灭滴灵可有效的治愈某些牙周疾病,如牙周的囊肿、牙周及牙銀的发炎等。

目前,在医学领域器官移植己算得上是较为成熟的技术,但是,器官移植后也常常会无可避免的伴随着一些并发症的发生,如肾移植后就比较容易遭受肺炎衣原体的感染,需要及时进行救治,否则病人容易遭受到更严重的危害。因为它是一种具有传染性的病原体,可引发许多相关的疾病。罗旋霉素对肾移植后出现的肺炎衣原体感染有一定的功效。螺旋霉素如同其它大环内酯类抗生素一样,具有较好的抗笛作用,并在高浓度下,具有杀菌作用。

针对的菌群主要是细菌类,对真核微生物就起不到该有的抗菌作用。其抗菌机理主要是阻断蛋白质的合成但具体是如何抑制蛋白质合成的,却不是特别清楚,有研究表明,螺旋霉素主要结合到核糖体的50S亚基上耐气结合比例为1:1[气推测螺旋霉素可让氨基醜-tRNA从核糖体上脱落下来,因而就将多肤链的延伸过程给阻断了,导致蛋白质的合成也得终止。

目前,临床主要用于上述敏感菌所致的禽慢性呼吸道病、中耳炎、牛乳腺炎、胆囊炎及眼科感染等,也作为猪饲料添加剂,用以防治敏感菌引起的感染或促进生长。

用法与用量[3]

混饲:每1000千克饲料,雏鸡5~20克,哺乳仔猪5~100克。

皮下或肌肉注射:一次量,每千克体重,马、牛4~10毫克,羊、猪、犬10~50毫克,家禽25~50毫克,犬25~50毫克,每日1次。

内服:一次量,每千克体重,马、牛8~20毫克,猪、羊20~100毫克,家禽50~100毫克,每日1次;犬、猫15~20毫克,每日3次。

混饮:每升水,家禽400毫克,连用3天,预防剂量减半。

不良反应[3]

螺旋霉素不良反应较红霉素轻,偶有胃肠道反应,如恶心、呕吐、食欲不振、便稀、腹泻等,常发生于大剂量用药时。

药物过敏反应少见,主要为药疹,一旦发现即停止用药。

注意事项[3]

(1)本品与其他大环内酯类有较密切的交叉耐药性。

(2)本品胃酸影响较小,可与食物同用。

药物联用[3]

1)茶碱:可使茶碱作用增强,联用时应减少茶碱用量。

2)头孢唑啉:螺旋霉素具有快速抑菌作用,可使头孢唑啉的快速杀菌效能受到明显抑制。

3)泰乐菌素、卡那霉素、喹乙醇、杆菌肽锌、北里霉素、维吉尼霉素、-黄霉素:均不宜与螺旋霉素配伍,有配伍禁忌。

生物合成[2]

螺旋霉素生物合成过程中的中间体是需按照一定的顺序才能最终合成产物的,在菌株的代谢作用下,淀粉、葡萄糖、植物油及某些氨基酸等可转化为螺旋霉素的前体物(乙酸、丙酸、丁酸等),再经过缩合反应可合成普拉特内酯。但在合成普拉特内酯II的途径中,若添加了浅蓝菌素,则会阻遏它的形成,并最终影响产物的合成。普拉特内酯I需在Srm26的催化作用下,将其C9-基还原成哲基后才发生后续反应。普拉特内酯II在经过一系列反应依次与碳霉氨糖、富乐氨糖、碳霉糖结合后即可形成螺旋霉素I,此时在C3-酰化酶的作用下即可转化为螺旋霉素II/III。

纯化[4]

一种螺旋霉素的纯化方法,所述的方法包括如下步骤:

1)将胞内含螺旋霉素的链霉菌发酵液加入絮凝剂聚合氯化铝进行固液分离,获得滤液;该步骤中,加入絮凝剂后,菌体发生自溶,从而释放出胞内螺旋霉素;

2)将步骤1)获得的滤液调节pH为9.0~9.5,再加入酯酸丁酯,离心分离酯酸丁酯层,得分离后的酯酸丁酯相;其中,采用碱液调节pH,碱液为液碱与去离子水体积比1:3配置而成。步骤1)获得的滤液与酯酸丁酯的混合体积比为2.5:1至3:1;

3)用去离子水洗涤步骤2)所得酯酸丁酯相,搅拌、静置分离除去洗水;其中,用于洗涤的去离子水的pH用氨水调节到7.5至8.5;优选的,每次洗涤去离子水的用量为酯酸丁 酯相体积的10%至15%,洗涤次数优选为2次;

4)用草酸溶液反萃取步骤3)洗涤后的酯酸丁酯相,搅拌、静置分离出水相,收集水相得水提液;其中,草酸溶液为质量分数1.5%的草酸溶液,并控制水相pH为4.2至4.8;优选的,每次洗涤草酸溶液的用量为酯酸丁酯相体积的10%至15%,洗涤次数优选为2次;

5)调整步骤4)获得的水提液pH到5.2至5.5,用二氯甲烷洗涤水提液,搅拌、静置分离除去二氯甲烷;其中,调整pH根据酸碱需要采用浓氨水或者草酸;优选的,每次洗涤二氯甲烷的用量为水提液体积的10%至15%,洗涤次数优选为2次;该步骤中分离除去的二氯甲烷指的是二氯甲烷相;

6)将步骤5)洗涤后的水提液减压蒸发除溶媒;减压蒸发除溶媒主要原理是通过减压降低有机溶剂的沸点,同时可以采用扩大液体表面积或者加温的方法加快蒸发速度;优选的,采用-50至-100帕的负压或其他合理的气压值,同时采用常温下增大表面积的方式提 高蒸发效率;

7)将步骤6)除溶媒后的水提液脱色,搅拌,过滤,得脱色液;

8)将步骤7)脱色后的脱色液加热结晶得到结晶混合物;

主要参考资料

[1] 微生物学词典

[2] 螺旋霉素的生物合成及有效组分优化研究

[3] 兽药临床合理应用指南

[4] CN201710673648.9 一种螺旋霉素的纯化方法

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