奥斯他伟酸的制备

2020/1/21 13:54:16

背景及概述[1]

奥司他韦酸是制备奥司他韦的中间体。磷酸奥司他韦是由瑞士罗氏公司研发推出,磷酸奥司他韦具有很强的抑制神经氨酸酶的活性,对A、B型流感病毒均有效。磷酸奥司他韦目前上市的剂型有颗粒剂、胶囊剂、和干混悬剂等。颗粒剂或干混悬剂适合于临用前配制成液体制剂,便于老人、小孩以及不适合吞咽人群服用。通常在打开颗粒剂或干混悬剂包装至使用完成期间,需要保存在特定的条件,容易受到保存湿度、温度、光照等条件的影响。在使用期间药物稳定性将影响药物的安全性,因此保证药物在使用期间的稳定性是非常必要的。

结构

制备[1]

奥司他韦酸(奥斯他伟酸)的制备分为以下几步:

1)3-三苯基乙酰亚胺酯。在氮气氛下,将3-戊醇(8.815g,100mmol)的无水Et2O(14mL)溶液滴加到悬浮在Et2O中的NaH(0.4g,10mmol;用己烷预洗涤的60%油分散体)中(10毫升)。将混合物在室温下搅拌10分钟,并在氮气氛下经20分钟滴加到冷的(-50℃)三氯乙腈(15mL,150mmol)的Et2O(20mL)溶液中。将反应混合物温热至室温,搅拌2小时。除去溶剂后,将残余物用MeOH/己烷(1:19,10mL)研磨,剧烈搅拌1分钟,得到沉淀物,将其滤出并用冷己烷洗涤。减压蒸发滤液至干,得到3-戊基三氯乙酰亚胺酯(16g,70%收率),为浅棕色油状物。

2)在氮气氛下,将新制备的三氯乙酰亚胺-3-戊酯(350mg,1.5mmol)和CF3SO3H(13μL,0.15mmol)加入到醇10a(321mg,1.2mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌24小时,期间每4小时加入更多的亚氨酸酯和CF3SO3H(350mg和13μLmmol)5次。用NaHCO3水溶液(5%)淬灭反应。用CH2Cl2(2×)萃取水层。将合并的有机相用盐水洗涤,经MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速柱色谱法(EtOAc/己烷,3:7)纯化残余物,得到烷基化产物11a(317mg,78%产率)。

3)将叠氮化物11a(110mg,0.3mmol)的乙醇(15mL)溶液在室温下在氢气氛下用Lindlar催化剂(70mg)处理16小时。将反应混合物通过硅藻土过滤,并用乙醇冲洗。减压蒸发滤液,得到无色泡沫(95mg),将其溶于THF(10mL)中,在0℃下用KOH水溶液(1M,0.5mL,0.5mmol)处理。反应混合物为升温至室温并搅拌1小时。之后,用AmberliteIR-120将混合物酸化至pH5,过滤并用含水乙醇(95%)冲洗。减压浓缩滤液。将残余物在C18柱(CH3CN/H2O,1:19)上纯化,得到奥司他韦酸(奥斯他伟酸)(75mg,88%收率)。白色固体,熔点185-1870℃。

主要参考资料

[1] WO2009029888 SYNTHESISOFOSELTAMIVIRCONTAININGPHOSPHONATECONGENERSWITHANTI-INFLUENZAACTIVITY

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