介绍
2,4,6‑三氟苯甲酸（2,4,6-Trifluorobenzoic acid）是合成拉司米地坦的关键中间体，拉司米地坦是中枢神经系统渗透性、选择性的5‑羟色胺1F亚型(5‑HT1F)口服激动药，于2019年10月获得美国FDA批准，是20多年来FDA批准的首个用于成人急性偏头痛治疗药。
2,4,6-三氟苯甲酸
合成
以往合成的缺点
目前，合成2,4,6‑三氟苯甲酸时，主要以三氯苯甲酰氯、五氯苯腈或三氟苯为原料；其中，采用三氯苯甲酰氯为原料时，通过氟代反应和水解反应合成，通过该方法制备的摩尔收率低，制备成本高；采用五氯苯腈为原料时，通过依次对原料氟化、脱氯、水解制备得到产品，但该过程需要使用大量强酸和强碱，会产生有毒和腐蚀性强的废液，操作危险性高且造成了环境污染，规模化生产受限；采用三氟苯为原料时，将三氟苯滴加到丁基锂的正己烷溶液中，再加入固体二氧化碳，最后利用碱提取产品，该过程使用的丁基锂具有危险性，且反应需要在无水、无氧和低温条件下进行，对反应设备要求高，难以实现工业化生产。
新合成方法
2,4,6-三氟苯甲酸的合成分为三步：1）使1,3,5‑三氯苯氟化，得到1,3,5‑三氟苯；2）使1,3,5‑三氟苯发生溴化反应，得到2,4,6‑三氟溴苯；3）使2,4,6‑三氟溴苯发生格氏反应，得到产品[1]。
1)在氮气保护下，向反应瓶中加入18.15g 1,3,5‑三氯苯、54.50g N,N‑二甲基甲酰胺、18.6g氟化钾、0.32g四丁基溴化铵进行氟化反应，氟化反应温度为150～160℃，当GC检测1,3,5‑三氯苯的含量小于0.2％时，反应完毕，得到了氟化反应体系；其中，1,3,5‑三氯苯、N,N‑二甲基甲酰胺、氟化钾、四丁基溴化铵的摩尔比为1：7.46：3.20：0.01；对氟化反应体系进行减压蒸馏处理，对所得馏分进行减压精馏处理，得到12.53g第一产物1,3,5‑三氟苯的GC纯度为99.3％，摩尔收率为94.9％。
2)向三口瓶中加入12.53g 1,3,5‑三氟苯、25mL二氯甲烷、0.50g三氯化铁；将15.98g溴素溶于13mL二氯甲烷中，形成溴素溶液，溴素与二氯甲烷的质量体积比为1g：0.81mL；在30℃下向三口瓶中滴加溴素溶液发生溴化反应，滴加速率为1.66g/min，当GC检测中间体1,3,5‑三氟苯的含量小于0.2％，反应结束，得到了溴化反应体系；其中，1,3,5‑三氟苯、二氯甲烷、三氯化铁、溴素的摩尔比为1：6.25：0.03：1.05；对溴化反应体系依次碱液洗涤处理、水洗涤处理、对水洗涤处理得到的有机相进行减压蒸馏，得到19.66g第二产物，其结构为2,4,6‑三氟溴苯，2,4,6‑三氟溴苯，GC纯度为99.2％，摩尔收率为98.2％。
3)在氮气保护下，向三口瓶中加入50mL 2mol/L异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(0.1mol)，0℃下滴加19.66g 2,4,6‑三氟溴苯，滴加速率为0.98g/min，控制滴加过程中体系温度为0‑10℃；其中，2,4,6‑三氟溴苯与异丙基氯化镁的摩尔比为1：1.07；在0～10℃下，向体系中通入干燥的二氧化碳气体，当HPLC检测2,4,6‑三氟溴苯的含量小于0.2％时，反应结束；在0～10℃下，向格氏反应体系中滴加10％盐酸，用50ml甲基叔丁基醚萃取格氏反应体系，通过旋蒸法使萃取得到的有机相浓缩，向浓缩产物中加入100ml水，得到粗品；向粗品中加入10％氢氧化钠水溶液，再加入50mL甲基叔丁基醚洗涤两次后过滤，利用盐酸使溶液的p H为1.0，通过抽滤、烘干得到15.79g第三产物，其结构为2,4,6‑三氟苯甲酸，HPLC纯度为99.3％，摩尔收率为96.2％，三步反应总摩尔收率为89.7％。
参考文献
[1]柴文玉. 一种2,4,6-三氟苯甲酸的制备方法[P]. 黑龙江省：CN202310767966.7,2023-11-10.