(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备工艺

背景及概述

沙格列汀是首个由两大全球性制药企业美国百时美施贵宝公司与英国阿斯利康公司联合研发的基于肠促胰素作用机理的降糖药物,2009年7月经美国食品药品管理局批准首次上市，可作为饮食和锻炼的辅助治疗,改善2型糖尿病成人患者的血糖控制情况。化合物(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯是合成沙格列汀的关键中间体,对于沙格列汀的化学合成具有重要意义[1]。

制备工艺

在干燥的250ml 三口反应烧瓶中加入(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(7.0g0.03mol)和100ml二氯甲烷(DCM),搅拌均匀,维持温度在-15℃,N2保护下滴加N- 甲基吗咻(NMM)(3.8g,0.04mol),15分钟滴完,随后维持温度-10℃,滴加氯甲酸异丁酯(4.6g,0.03mol),搅拌1.5h,开始通氨气,气体流量 10L/min。通气1.5小时,TLC跟踪,反应完全,停止通氨气。随着氨气的通入,体系变的非常粘稠,并逐渐变白。在-10℃搅拌2小时后,升温至25℃,并搅拌 16小时。搅拌过夜后,物料流动性非常好,不再粘稠。并加入20ml 自来水搅拌洗涤,静置分层,分去下层有机层,上层水层用二氯甲烷(DCM)萃取两次,合并有机层,有机层加入10ml饱和食盐水溶液,然后用5ml饱和碳酸氢钾溶液调节pH 值为5,分去上层水层,下层有机层再用10ml饱和碳酸钠溶液搅拌洗涤30分钟,分去上层水层,下层有机层用3g无水硫酸钠干燥后,45℃减压浓缩,加入正庚烷,继续减压浓缩至基本无液滴,得黄色固体。随后加入6ml醋酸丁酯,然后升温至120℃,搅拌溶解完全。然后开始自然冷却,使之析晶。析晶时,几乎不可搅拌,等温度冷却至60℃时,加入正庚烧,然后快速搅拌,并冷却至 20°C,继续搅拌 2h开始时比较粘稠,搅拌2h后,搅拌较好。温度为20°C,过滤,抽干后用3ml混合溶剂(醋酸丁酯/正庚烷=1/4),打浆均匀后,继续抽干,然后用正庚烷淋洗,抽干,50℃风干9小时,得类白色固体,即化合物(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(4.1g,89.1%)。

图1 (1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的合成反应式

参考文献

[1]CN104628622A - 一种沙格列汀中间体的制备方法.