4-溴-3-甲基苯酚是一种苯酚衍生物，常温常压下为白色至类白色固体粉末，具有显著的酸性和苯酚类物质的通用理化性质，它不溶于水但是可溶于乙酸乙酯和二氯甲烷。4-溴-3-甲基苯酚可由间甲基苯酚通过区域选择性地溴化反应制备得到，该化合物主要用作医药化学中间体，有文献报道它可用于磷酸二酯酶-4（PDE4）抑制剂克立硼罗（Crisaborole）的制备。
制备方法
图1 4-溴-3-甲基苯酚的制备方法
将3-甲基-2-环己烯-1-酮（0.6 mmol）、Cu(OAc)₂（2.4 × 10⁻² mmol）和LiBr（300 mol%）溶解于CF₃COOH（0.4 mL）与CH₃CN（0.8 mL）的混合溶液中，加入15 mL反应管中；向反应容器中充入氧气，然后加热至80 °C反应10小时。待反应液冷却至室温后，将其倒入饱和NaCl溶液中，用CH₂Cl₂萃取，有机相经无水MgSO₄干燥。除去溶剂后，剩余物通过硅胶色谱法纯化即可得到目标产物分子4-溴-3-甲基苯酚。[1]
偶联反应
4-溴-3-甲基苯酚结构中的溴原子具有多样的化学转化路径，有文献报道它可在金属钯催化的作用下和末端烯烃类物质等发生偶联反应得到相应的内烯烃类衍生物。4-溴-3-甲基苯酚的酚羟基单元可在碱性条件下转变为相应的氧负离子，后者具有显著的亲核性，可与常见的烷基卤代烃进行亲核取代反应。
图2 4-溴-3-甲基苯酚的偶联反应
将丙烯酸甲酯（1.38 g, 16.08 mmol）、双(三苯基膦)二氯化钯(II)（379 mg, 0.54 mmol）和三乙胺（1.09 g, 10.72 mmol）加入到4-溴-3-甲基苯酚（1.03 g, 5.36 mmol）的DMF（6 mL）溶液中，加料后在N2保护下于135°C搅拌反应48小时，通过TLC监测反应进程；反应完成后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，经无水Na2SO4干燥后减压浓缩，所得粗产物通过柱层析纯化（SiO2，0→10% 乙酸乙酯/石油醚）。[2]
参考文献
[1] Tong, Hung-Chun; et al, Copper(II)-catalyzed aromatization followed by bromination of cyclohexenones leading to phenols and bromophenols, European Journal of Organic Chemistry (2014), 2014(15), 3256-3261.
[2] Lu, Yunlong; et al, Discovery of novel quinoline scaffold selective estrogen receptor degraders (SERDs) for treatment of ER positive breast cancer with enhanced antiproliferative bioactivity through immunogenic cell death (ICD) effects. European Journal of Medicinal Chemistry 2024, 275, 116534.