苯并噻唑啉的制备及其在多替诺雷药物合成中的应用

2026/5/15 8:01:25 作者:chemS

苯并噻唑啉(benzothiazoline,CAS: 4433-52-7)为白色固体,熔点为115-125℃(分解),分子式为C7H7NS,分子量137.2,其外观如图1所示。

苯并噻唑啉外观.png

图1. 苯并噻唑啉外观

制备方法

苯并噻唑啉的制备方法主要有两种:1. 2-巯基苯胺与甲醛的缩合环化;2. 苯并噻唑的还原。具体工艺如下:

2-巯基苯胺与甲醛的缩合环化

以120g2-巯基苯胺为原料,溶于500mL乙醚,加入130g35%的福尔马林,室温下反应,待反应完全后,分液、洗涤后干燥,蒸除溶剂后得苯并噻唑啉产物。[1]

苯并噻唑的还原

将10.00g苯并噻唑溶于100mL二氯甲烷中,降温至0~10℃,搅拌10min,控温0~10 ℃分批加入2 .80g硼氢化钠,保温搅拌2h,反应完毕,用2M稀盐酸调pH至5~7,加入100L水,分相萃取,二氯甲烷相用100mL水洗涤一次,减压旋干,得到9 .82g苯并噻唑啉,收率96.8%,纯度85.53%。[2]

应用

苯并噻唑啉是重要的有机合成中间体,在有机合成化学、药物化学、材料化学等领域有一定的应用。

多替诺雷是由富士药品、持田制药联合开发的一种新型选择性尿酸盐转运蛋白抑制剂。尿酸盐转运蛋白抑制剂通过降低重吸收的方式,减少血液尿酸水平,常用于高尿酸血 症与痛风的治疗。目前合成多替诺雷的工艺路线一部分是以2‑氨基苯硫醇为原料制备多替诺雷,2‑氨基苯硫醇为原料,稳定性差,难以保存。另一部分是以苯并噻唑啉为原料制备多替诺雷,苯并噻唑啉稳定性差,难以保存,且无大量货物来源,原料难以获得。通过研究已经公开的多替诺雷合成方法,最大问题在于合成物料难以获得,稳定性差不利于保存等不足,从而导致各中间体和产品的质量和收率下降。范子祺等人[2]以苯并噻唑为起始物料,依次进行还原(制备苯并噻唑啉),酰化,酰胺缩合,氧化和脱甲基等反应,合成得到多替诺雷粗品,经重结晶得到所需晶型。本发明制备方法(路线如图2所示)的原料廉价易得且稳定性高,弥补了其它制备工艺原料稳定性差的不足,且操作方便,适合工业化生产;制得的多替 诺雷各步骤总收率收率66.80%的同时,纯度可达99.99%。

多替诺雷的工艺路线.png

图2. 多替诺雷的工艺路线

参考文献

[1] 陶鑫,韩加齐,焦丹丹. 一种多替诺雷的合成方法. CN 120757515 A.

[2] 范子祺, 黄申振, 李云龙, 俞波, 郭励梁. 一种高纯度多替诺雷的制备工艺. CN 120842167 A.

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