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卡莫氟的说明书

发布日期:2019/4/23 11:07:02

背景及概述[1][2]

1957年科学家Heidebergex首次合成了5一氟脲嘧啶(5一FU)。开辟了抗代谢抗肿瘤药物的新篇章。多年的临床实践证明5-FU的抗肿瘤疗效是确切的。但也存在着很大的缺点:半衰期短、口服不规则、个体差异大,难以制成使用方便的口服制剂,毒副作用大,可引起骨髓抑制及出血性肠炎,脂溶性低,药物对组织细胞内浸透性差,因而肋I缶床疗效有一定影响。

1968年前苏联科学家Hiller博士成功地合成了替加氟(FT207),替加氟具有脂溶性高,可口服,胃肠吸收迅速,半衰期长等优点其副作用仅为5-FU的七分之一,而疗效指数则高2倍,成为第二代5-FU系列代表药物。1975年,日本尾崎庄太郎首次成功地合成了第三代氟脲嘧啶类抗代谢抗肿瘤药物-卡莫氟(HCFU),并以Mifurol(嘧氟禄)商品名上市。国内山东济南制药厂独家于1997年获卫生部卡莫氟正式批准文号。卡莫氟:化学名称:1-己胺基甲酰基-5-氟2,4(1H,3H)嘧啶二酮,英文化学名称:1-(Hexylcarbamoy1)-5Fluorouaeil(英文化学名称缩写为HCFU)。

药理作用[3]

为抗嘧啶类抗代谢药。是氟尿嘧啶衍生物。本品具有毒性低、抗瘤谱广等优点。临床用于胃癌、结肠癌、乳腺癌,可使癌肿明显缩小,特别是对结肠癌有效率很高,通过在体内缓缓释出氟尿嘧啶而发挥抗肿瘤作用。

适应症[3]

主要用于消化道癌如胃癌、大肠癌、肝癌等,也用于乳腺癌。

毒理学[1]

1)急性毒性:根据山东劳卫所实验结果,大白鼠LD5o为1150.25mg·kg,小白鼠LD50为730.71mg·kg。。根据我国化学物质毒性分级标准HCFU属低毒性物质。

2)亚急性毒性:山东劳卫所进行的HCFU亚急性毒性试验结果如下:①大剂量组(1日50mg·kg-1)口服3个月对大鼠肝、肾、睾丸有一定的损害,体重增长缓慢,停药1个月后,上述损害明显好转,对造血系统和其它脏器无明显影响。②小剂量组(1日5mg·kg)口服3个月狗的健康状况一般,体重、血常规、肝肾功能,心电图均未出现异常变化。③致畸试验:以健康小鼠为试验对象,HCFU按5O、25、5mg·kg叫每日3个剂量组给药,用高倍镜检查精子形态,结果与阴性对照组无显著差异。④突变与致癌作用:采用小鼠骨髓中幼红细胞微核试验,结果证明HCFU均无致突变作用与致癌作用。

药代动力学[1]

1) 吸收与分布

根据动物试验,口服HCFU1h后血药浓度最高,体内1~3h,胃、膀胱、肾、肝、肺、肠各部位显示较高浓度,在胃壁中保留时间较长,对癌症病人进行人体吸收与排泄观察。口服HCFU后2~4h血药浓度出现高峰,一直维持到9h。

2) 代谢

HCFU在体内的代谢产物有以下几种:CPEFU、CPRFU、OHCFU、HHCFU。

3) 排泄

48h后总用量的80由尿中排出,4.9%由胆汁排出,1.2%由粪便排出,6左右由呼吸中排出。

用法用量[3]

口服:每日600~800mg,分3~4次用,连用4~6周为1疗程。联合用药,每日600mg,分3次服用,连用2周为1疗程。肝肾功能不全者应减量用药。

不良反应[3]

主要为胃肠道反应,如恶心、呕吐、腹泻、腹痛、腹部不适及食欲不振等。泌尿系统有尿频、排尿疼痛等。偶见骨髓抑制,如白细胞、红细胞和血小板减少,肝功能障碍。神经系统症状偶见语言障碍、步行障碍、定向障碍,罕见意识和知觉障碍、锥体外系症状、尿失禁、四肢麻木、记忆力低下等。皮肤偶见发红、色素沉着、肿胀、水泡、糜烂及脱发等。罕见肾功能障碍症状如血尿、蛋白尿等。偶有心悸、胸痛和心电图异常。

注意事项[3]

1.对本品过敏者、孕妇早期及哺乳期妇女禁用。高龄老年患者、恶病质或营养不良患者及肝肾功能不全者慎用。

2.用药期间,应定期检查白细胞、血小板、肝肾功能。

药物相互作用[3]

1.与胸腺嘧啶、尿嘧啶同服,可提高肿瘤组织中氟脲嘧啶的浓度,从而提高疗效。

2.与抗胆碱药、镇静药并用,二者作用相互拮抗,不宜同用。

3.服药后摄入酒精,可引起脑缺血样症状及意识模糊,用本品后避免饮酒或乙醇类饮料或制剂。

制备[2]

方法1:向含有1.3g5一FU(0.01mo1)的40mL无水吡啶中,于5℃~10℃下吹入干燥光气约1h,吹毕,通入干燥氮气以驱走过量光气,然后加入正己胺1.01g (0.01mo1)。搅拌1h。反应完毕后。将反应液过滤除去吡啶盐酸盐,滤液浓缩,残余物用50mL氯仿溶解后,用30mL稀盐酸洗涤2次。收集氯仿层,用无Na,SO4干燥后过滤,减压蒸去氯仿即得HCFU,产率为80.0%。其合成路线:

 

方法2:先用其他原料合成异氰酸己酯.再与5一FU于高温条件下反应制得HCFU。异氰酸己酯有不同合成方法,以正庚酸乙酯为原料与水合肼反应制得正庚酰肼,经重氮化。库尔提斯重排反应制得异氰酸己酯。

异氰酸己酯与5-FU反应的具体实验步骤如T(io}:1.31g5-FU(0.01mo1)、1.5g异氰酸己酯(0.012mo1)投入50mL吡啶中。加入少量4.(N,N二甲氨基).吡啶(DMAP)作催化剂,搅拌均匀,于8512~9012反应。以硅胶板点板检测反应进程(乙酸乙酯作展开剂)。反应完毕后。减压蒸去大部分吡啶,冷却至室温后加入40ml无水乙醇于O℃~5℃重结晶。过滤,粗晶再用95%乙醇二次重结晶,得白色粉末HCFU,产率90%以上。

方法3:利用固体光气(BTC,结构式见图)代替光气一锅法合成卡莫氟,取得很好的结果。其具体实验步骤如下:将3.55g(12mmo1)固体光气溶于20mI二氯甲烷中,冰浴0℃下磁力搅拌。1.3g(10mmo|)5-Fu溶于20mL吡啶,用恒压滴液漏斗缓慢滴加5一FU的吡啶溶液,磁力搅拌反应液至均相。滴毕,冰浴反应5~6h,撤出冰浴。通入N,0.5h以除去过量光气。室温滴入含1.4mL(10mmo1)正己胺的l0mL二氯甲烷溶液。以薄层硅胶板监测反应进程(乙酸乙酯作展开剂)。温度升至50℃,反应2h,减压蒸除大部分溶剂,在剩余物中加入20ml无水乙醇,冷至0-5℃使其重结晶。过滤,粗晶产物再用95%乙醇二次重结晶。得白色晶体化合物,产率92.7%。合成路线:

主要参考资料

[1] 抗癌新药——卡莫氟(HCFU)

[2] 抗癌药物卡莫氟的合成研究进展

[3] 实用药物手册

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