简介
醋酸兰瑞肽(lanreotide acetate)于2007年8月30日由美国FDA批准上市,该药由IPSEN公司开发研制,商品名为索马杜林(Somatuline De-pot)。本品为注射剂,用于肢端肥大症的长期治疗,适用于对于手术和(或)放射疗法不应答的患者,或者不适合进行手术和(或)放射疗法治疗的患者。
兰瑞肽中文化学名称:3-(2萘基)-D丙氨酰基-L半胱氨酰基-L酪氨酰基-D-色氨酰基-L赖氨酰基-L缬氨酰基-L半胱氨酰基-L苏氨酰胺,环(2~7)二硫化物;英文化学名称:3-(2-naphthalenyl)-D-alanyl-L-cysteinyl-L-tyrosyl-D-tryptophyl-L-lysyl-L-valyl-L-cysteinyl-L-threoninarmide, cyclic (2~7) disul-fide。分子式为C54H69N11O10S2;相对分子质量为1096.34;CAS登记号为108736-35-2。
制备方法
除去 Rink酰胺树脂上的Fmoc保护基团后,第一个氨基酸Fmoc-Thr(tBu)通过常规偶联被负载在树脂上。洗涤树脂,除去Fmoc保护基团后,引入第二个氨基酸Fmoc-Cys(Acm)开始进行第二次偶联。先用TBTU/HOBt使Fmoc保护的氨基酸活化后,使用二异丙基乙胺或甲(基)吡啶作为有机碱进行偶联(通过茚三酮实验来指示偶联是否完成)。洗涤树脂,用含有体积分数(p)为20%哌啶的DMF溶液除去a-胺上的Fmoc基团。根据肽序列,每次用不同的氨基酸重复上述步骤[所用的氨基酸都采用Fmoc-N保护;Tyr(tBu), Lys(Boc), Thr(tBu), Cys(Trt)。将树脂用DMF洗涤,再用 DCM洗涤真空千燥。再用含95%(p)TFA、2.5%(p)TIS,2.5%(p)EDT的溶剂洗涤,除去对酸敏感的保护基团,使肽从树脂上分开。加入乙醚析出产品,过滤,真空干燥。用C18-反相高效液相色谱柱纯化。室温强烈搅拌下加入等物质的量的碘乙酸溶液(过量的碘用少量抗坏血酸中和)。所得溶液用C18-反相高效液相色谱柱纯化,得到兰瑞肽。用醋酸盐取代馏分中的平衡离子,收集馏分,升华，干燥,得到醋酸兰瑞肽。
作用机制
兰瑞肽是目前研制成功的第一个生长抑素类缓释制剂,是一种新型的长效生长抑素(SM)八肽类似物，它是许多内分泌、神经内分泌、外分泌和旁分泌机能的肽抑制剂。研究表明,它可能主要是通过与生长抑素受体(SMR)结合发挥作用,对外周(垂体和胰腺)SMR具有很好的亲和力,而对中枢受体的亲和力较弱。临床上用于外科手术和放射治疗效果不佳的肢端肥大症患者的长期治疗。这种新的治疗方式可以降低体内某些激素(如生长激素或类胰岛素的生长因子)的水平。参加受试的400位患者的两个关键性临床试验结果显示，该药安全有效。
不良反应
注射醋酸兰瑞肽的部位有轻度、暂时的疼痛,有时伴有局部红斑;胃肠反应有腹泻或软便、腹痛、胃肠胀气、厌食、恶心和呕吐;罕有患者出现血糖调节紊乱;醋酸兰瑞肽具有诱发胆结石的危险性。对于糖尿病患者需要调整糖尿病治疗药物的剂量。
参考文献
[1]张琳琳. 醋酸兰瑞肽(lanreotide acetate)[J]. 中国药物化学杂志,2008,18(1):80. DOI:10.3969/j.issn.1005-0108.2008.01.021.