背景及概述[1]
头孢洛林母核主要用于合成头孢洛林酯。头孢洛林酯化学名称为：(6R,7R)-7-{(2Z)-2-(乙氧基亚氨基)-2-[5-(磷酰胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基]-乙酰氨基}-3-{[4-(1-甲基-4-吡啶)-1,3-噻唑-2-基]硫代}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-一水合物醋酸盐。头孢洛林酯由日本武田制药公司开发，美国ForestLaboratories(Cerexa)公司获得市场授权，于2010年10月29日经美国药品食品管理局批准上市，是头孢洛林的前药(即N-磷酰化头孢洛林)，属于第五代头孢菌素类抗菌药。该药用于治疗成人社区获得性细菌性肠炎(CABP)和急性细菌性皮肤和皮肤组织感染(ABSSSI)，包括甲氧西林耐受性金黄色酿脓葡萄球菌(MRSA)感染。头孢洛林酯是广谱头孢菌素类抗菌药物，临床前研究和临床研究数据显示头孢洛林酯对包括肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、MRSA在内的大多数耐药革兰阳性菌、革兰阴性厌氧菌、革兰阳性厌氧菌具有较强的抗菌活性，并对耐青霉素肺炎球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、大肠杆菌等常见革兰阴性菌也具有杀菌作用，但对铜绿假单胞菌、不动杆菌、产碱杆菌属敏感性低。
制备[1]
头孢洛林母核的制备分为以下几步：
步骤1)：在20-25℃温度下，在干燥的反应容器内加入三氟乙酸和甲苯，磁力搅拌下，加入氯化亚砜，70℃反应3h，冰水浴降温至0℃，滴加三乙胺(9.34g，0.092mol)，滴毕，加入5g(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚氨基乙酸(式II，5g，0.023mol)，室温反应4h，冰水浴降温至0℃，滴加50mL水，滴毕，静置分液，水相继续用50mL甲苯萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠10g干燥半小时，抽滤，滤液旋干得棕色固体化合物式III，收率：87％。1HNMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.10(3H，t，J＝7Hz)，3.57(2H，q，J＝7Hz)，9.15(1H，s)，11.0(1H，brs)。向一三口瓶中加入化合物式III，甲苯，磁力搅拌下，加入氯化亚砜，80℃反应3h，将反应液旋干，得棕色固体化合物式，收率96％。1HNMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.10(3H，t，J＝7Hz)，3.57(2H，q，J＝7Hz)，9.15(1H，s)将221.5g7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯滤饼(式Ib，测定水分为15.8％，折合干重为0.35mol)其混悬于1200ml丙酮中，加入83.5g4-(4-吡啶基)-1，3-噻唑-2-硫醇钠盐，反应温度为40～50℃，反应时间为2小时，反应完毕后，加水析晶，抽滤、少量水清洗、真空干燥得到234g7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(式Ic)，收率为96％，HPLC纯度为99.2％。
步骤2)：将实步骤1）中制备的228g7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(式Ic，0.33mol)和44.6g碳酸二甲酯加入0.5LDMF中，搅拌下滴加50g三乙胺，控温＜30℃，滴加完毕后于35～40℃保温反应5小时，反应完毕后冷却至室温，加入2kg水，搅拌析晶，再用盐酸调pH为1.3～1.5，继续搅拌析晶1小时，过滤，水洗，40℃减压干燥得到221.2g7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯盐酸化物(式Ⅱ，0.3mol)，收率：90％，HPLC纯度＞99％。
步骤3)：将步骤2）制得的221g7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯盐酸化物(式Ⅱ，0.3mol)、1700mL对甲酚加入反应釜中，控制温度在45-50℃，搅拌反应6小时；反应完全后冷至40℃加入2200mL乙酸乙酯继续冷至10℃以下分三批加入1500mL2％碳酸氢钠溶液萃取，收集萃取液，待用；将上述萃取液中加入150g固定化青霉素G酰化酶IPA-750，反应温度为30-37℃，反应时间1-3小时，反应时持续加入2％碳酸氢钠溶液控制pH值在7.8-8.5。反应毕，冷至室温，滤出IPA-750。并用少许水洗涤，滤液和洗液冷却到3～5℃，用盐酸调pH值至酸性后析出白色固体，滤过，干燥得115.9g7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸内盐化合物(式Ⅲb，头孢洛林母核)，收率为95％，HPLC纯度>99％。
主要参考资料
[1] CN107353297 Efficient ceftaroline-fosamil synthetic method