盐酸他喷他多系德国Gruenenthal公司研制的具有阿片受体激动剂和去甲肾上腺素再摄取抑制剂双重作用的中枢神经镇痛药,2008年11月美国FDA批准其速释片上市,临床用于解除成人中枢神经系统的中至重度急性疼痛。3-甲氧基苯甲酸甲酯是其关键的中间体。
制备方法
方法一：
在反应瓶中依次加入50mmol化合物II(3-羟基苯甲酸),100mmol氢氧化钠和40mL水,搅拌至固体全部溶解,将反应液温度控制在30°C以下,开始滴加100mmol硫酸二甲酯,反应过程中需要不断加入氢氧化钠,以保持反应液pH值在9~10之间,待pH基本稳定后,用TLC检测化合物II基本消耗完全(展开剂:石油醚谜/乙酸乙酯,1:1),再加入50mmol碳酸钠,并将反应体系温度升至65°C,再滴加75mmol硫酸二甲酯,滴完后加入碳酸钠以保持反应液pH值在7.5左右,并保温继续搅拌反应,用TLC检测反应进程(展开剂:石油醚谜/乙酸乙酯,2:1),大约2h反应完成后,冷却至室温,向反应体系中加入100mL乙酸乙酯,分出有机层,水层再用50mL乙酸乙酯分2次萃取,合并有机层,用无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干,得化合物III为3-甲氧基苯甲酸甲酯,收率96%。化合物结构通过1H NMR表征,1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.93-7.58(m,2H),7.51(t,J=1.3Hz,IH),7.11(dt,J=7.3,1.6Hz,1H),3.90(s,3H) ,3.77(s,3H)[1]。
方法二：
氨掺杂的介孔碳负载的单原子催化剂制备方法为:称取5.0g的硅溶胶,加到100ml水中,室温搅拌,得到混合溶液A;称取0.6g 1,10-菲哕琳和醋酸钻,加入50ml水中,室温搅拌,得混合溶液B,将A溶液慢慢滴加到混合溶液B中,混合物室温下搅拌2小时，然后真空蒸出水,所得固体真空干燥,然后在800℃氮气氛围下焙烧2小时,所得黑色粉末用20%HF浸泡24小时,最后用去离子水洗至中性,80℃烘箱内干燥,即得目标催化剂Co-N-C。其中Co质量含量为2.3wt%,N质量含量为3.2wt%。
将Co-N-C(5mo1%),1-(3-甲氧基苯基)-1-乙醇(1mmol),K2CO3(20mo1%),4mL甲醇依次加入到25mL聚四氟乙烯内衬的压力釜中,密闭反应釜,充入氧气压力至0.4MPa,把反应釜放入130℃油浴中,400转速下搅拌反应12h,反应结束后,反应釜冷却至室温,打开反应釜,加入内标联苯(60mg),气相色谱-质谱检测定性产物，气相色谱内标法定量底物1-(3-甲氧基苯基)-1-乙醇转化率100%和产物3-甲氧基苯甲酸甲酯的收率96%[2]。
参考文献
[1]江苏海洋大学,蓝湾海洋资源开发技术创新中心. 一种他喷他多中间体的制备方法:CN202410607095.7[P]. 2024-07-26.
[2]中国科学院大连化学物理研究所. 仲醇类化合物氧化断裂碳碳键制备羧酸酯类化合物的方法:CN201911198773.4[P]. 2021-06-01.