背景及概述
4,4-二氟哌啶是一种无色液体，具有刺激性气味。是新型组胺‑3受体拮抗剂的重要片段，常以4,4‑二氟哌啶盐酸盐的形式存在。4,4-二氟哌啶作为一种医药中间体，需求量很大。
制备
目前，传统的合成4,4‑二氟哌啶的方法是采用SF4/HF`或者二乙胺基三氟化硫(DAST)做氟化试剂，但这两种方法都存在第一步反应产率不高，副产品消除产物生成比较多的缺点，大量生产时成本很高。而且第一种方法对反应釜要求加高，又进一步增加了成本。为了解决现有技术的不足，本发明[1]提供了一种4,4‑二氟哌啶的制备方法。
图1 4,4‑二氟哌啶的合成路线图
该方法以N‑Boc哌啶酮为原料，用三氟硫基吗啉做氟化试剂，得到二氟化合物后，用氯化氢脱除Boc保护基，一锅法生成4,4‑二氟哌啶。本发明的有益效果体现在：三氟硫基吗啉做氟化试剂，氟化反应收率较高，且经过简单处理即可把副产品即单氟的消除产物完全除去，得到的产品直接用作下一步反应。将脱Boc保护基和成盐在同一反应釜做，提高了反应的效率。整个方法中不需要重结晶或蒸馏来提纯产品。
实验操作：
往50L干燥四口瓶中一次性加入20Kg二氯甲烷，之后一次性加入2Kg的N‑Boc哌啶酮，此时内温为25℃，加入时间10分钟，加料过程中内温不变，之后降温至15‑20℃,将反应体系置换成氩气。滴加方式加入2.2Kg三氟硫基吗啉，加入时间为240分钟，加料过程放热放气但相对比较平缓，保持内温低于30℃，之后于25‑30℃，搅拌10h,搅拌过程容易。反应中控，用TLC监测反应(PE:EA=3:1),用茚三酮做显色剂，显示原料反应完全，有新的产品点生成。经GC显示产物含量为95%，消除产物含量为2%。
参考文献
[1]CN111116456B.一种4,4-二氟哌啶盐酸盐的制备方法.南通华祥医药科技有限公司.2022.01.28.