4,4-二氟哌啶（4,4-Difluoropiperidine），CAS：21987-29-1，无色液体或低熔点固体，溶于有机溶剂（DCM、THF、MeOH），水溶性中等，核心用于药物中间体。
合成方法
第一步:室温下,将苄基哌啶酮(100.0g,528.4mmol)和二氯甲烷(1.0L)加入三颈瓶中,随后在0±5℃下滴加DAST(85.2g,528.4mmol)。加完后温度升到室温并在室温下反应10-20小时;反应结束后用水淬灭(500mL),加入浓盐酸(50mL),分出水相,有机相用水洗(500mL);合并水相,用碳酸钠碱化，随后用二氯甲烷(500mLX2)萃取,所得有机相经无水硫酸镁干燥,浓缩纯化得目标产品化合物II 1-苄基-4,4-二氟哌啶97.1g(收率87.0%,纯度98%)。
第二步:室温下,将第一步制备得到的1-苄基-4,4-二氟哌啶(98.0g,463.9mmol),MeOH(980.0mL) 和20w%Pd(OH)2/C(4.9g,0.05w)加入三颈瓶中,用氮气置换三次,再用氢气置换三次,加热到40℃,在此温度下反应2-5小时,反应结束后用氮气置换三次,过滤,用乙酸乙酯(500mL)洗,浓缩纯化得目标产品化合物III 4,4-二氟哌啶56.2g(收率100%,纯度98%)[1]。
应用
0-10℃下,将第二步得到的4,4-二氟哌啶(50.0g,412.8mmol)和N-乙基二异丙胺(80.0g,619.2mmol)的乙酸乙酯(250mL)溶液滴加到碳酸三氯甲基酯(49.0g,165.12mmol)的乙酸乙酯(250mL)溶液中,加完后在室温反应1-5小时,反应结束后,在反应混合物中加入水(300mL)并搅拌2-3小时。分出有机相,浓缩、硅胶柱色谱纯化得目标产品71.3g(收率94.0%,纯度99%采用核磁共振进行检测:1H NMR(400MHz, CDCl3)：3.69-3.82(m，4H)，1.97-2.04(m，4H)[1]。
向25mL的三颈烧瓶中依次加入1-Boc-4-哌啶酮(200mg,1mmol),4,4-二氟哌啶(199mg,2mmol),N,N-二异丙基乙胺(348uL,2mmol)后,抽尽瓶中空气,换成氩气后和加入甲醇(5mL),所得混合物在氩气氛围60℃下搅拌2小时。将反应液自然冷却至室温,加入乙酸(100uL),所得混合物在氩气氛围60℃下搅拌过夜。将反应液自然冷却至室温,少量多次加入氰基硼氢化钠(99mg,1.5mmol),所得混合物在60℃下搅拌过夜,TLC检测反应完毕。将反应液自然冷却至室温,加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)猝灭反应,减压浓缩甲醇。向反应体系加水稀释,用乙酸乙酯(10mLX3)萃取三次,饱和氯化钠水溶液洗涤,无水硫酸钠干燥。合并有机相,减压蒸除溶剂,残余物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=20:1)纯化,得到化合物A14的白色固体(189mg,产率62%)[2]。
参考文献
[1] 苏州汉德创宏生化科技有限公司. 一种4,4-二氟哌啶-1-甲酰氯的合成方法:CN201910784158.5[P]. 2019-10-25.
[2] 中国人民解放军陆军特色医学中心,西南大学. 一种新型结构化合物AXL抑制剂及其应用:CN202410099479.2[P]. 2024-04-30.