概述
4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2'-二嘧啶（4,6-Dichloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2,2'-bipyrimidine）是一种分子式为C15H10Cl2N4O2，分子量为349.17的高效嘧啶衍生物，常温常压下表现为白色至类白色粉末。
应用
波生坦(Bosentan)是由瑞士Actelion公司研究开发，2001年被FDA批准在美国上市的内皮素受体拮抗药，用于治疗Ⅲ期和IV期原发性肺动脉高压，或者硬皮病引起的肺高压[1]。该药物可显著降低肺动脉压和右心室收缩压，逆转肺血管和心室重构[2]。4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2'-二嘧啶是合成波生坦的关键中间体，具有巨大的市场价值。
波生坦的制备过程具体包括如下步骤：以4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2'-二嘧啶和4-叔丁基苯磺酰胺为原料，经缩合反应制得中间体N-{6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)[2,2'-嘧啶]-4-基}-4-(叔丁基苯基)-磺酰胺(3)；3与乙二醇经缩合反应即可合成波生坦(1)，总收率81.4%。此外，化合物3经水解反应可以合成N-{6-羟基-5-(2-甲氧基-苯氧基)[2,2'-嘧啶]-4-基}-4-(叔丁基苯基)-磺酰胺(4)；化合物4与1,2-二溴乙烷经缩合反应可合成1,2-双{[5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶-2-基-嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺}-乙二醇(5)。经上述过程，不仅可以实现药物波生坦的制备，还可以通过简单的反应步骤制得可用于药物质量分析检测的波生坦杂质（化合物4和5）[3]。
合成方法
4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2'-二嘧啶可以丙二酸二乙酯为起始原料，经卤代、醚化、环合、氯代四步反应制得[4]。除此之外，以2-氰基嘧啶为起始原料，经醇解、胺解合成2-嘧啶甲脒盐酸盐，再与2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二甲酯进行环合反应得到4,6-二羟基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2′-联嘧啶，最后经氯代同样可以得到4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2'-二嘧啶[5]。
参考文献
[1]孔园.波生坦及其中间体的合成研究[D].武汉工程大学,2022.DOI:10.27727/d.cnki.gwhxc.2022.000207.
[2]刘鑫源,陈兴书,罗勇军.波生坦防治高原肺动脉高压相关疾病研究进展[J].人民军医,2020,63(01):79-83.
[3]张明光,夏正君,林送,等.波生坦的合成工艺改进[J].合成化学, 2014, 22(2):4.DOI:10.3969/j.issn.1005-1511.2014.02.034.
[4]魏新.4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2'-二嘧啶的合成方法:CN200810019945.2[P].CN101279948A.
[5]孔园,刘子茹,杜焱,等.波生坦关键中间体4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2′-联嘧啶的合成[J].化学与生物工程,
2022(039-007).DOI:10.3969/j.issn.1672-5425.2022.07.008.