(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的合成研究

介绍

(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的化学式为C6H15NO3，外观为无色至淡黄色液体，具有胺类特征气味。易溶于水、甲醇、乙醇等极性溶剂，与有机溶剂（如乙醚、丙酮）混溶。

(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷

合成研究

传统合成的不足

(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的合成，一般用喹啉酸为原料，脱水后，与苄胺发生加成反应，然后再经历脱水，吡啶环加氢，羰基还原，脱苄等一系列反应后，生成产物。此工艺路线，路线较长，且在羰基还原步骤中，使用性质活泼，价格昂贵的四氢铝锂，会导致本工艺的成本提升，同时有一定的安全性问题。有文献提出，用易操作的硼氢化钠/氯化锌体系、 硼烷体系，替代易燃易爆且价格昂贵的氢化铝锂，或者用价格较便宜的酒石酸替代价格较贵的扁桃酸完成拆分等等，但总体路线过长，收率不高，且在此过程中，产生了较难处理的三废，环保压力大。

专利US5770597A中，使用吡啶二羧酸为原料的工艺路线，进行酯化、羰基还原、 氯代、对甲苯磺酰胺环合、溴化，加氢等方式，同样可以得到(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷， 但使用溴等难处理物质，环境不友好，同时也存在路线过长，所用试剂种类多的问题。在专利CN101830898A中，使用2,3‑吡啶二羧酸酯化，还原，然后进行双烷基磺酰酯化，氨气关环， 还原得到目标产物，也没有避开使用硼氢化钠等昂贵的还原剂。专利CN107286155A中，使用呋喃并[3,4‑b]吡啶‑5,7‑二酮为原料，经过内酰胺化、羰基还原等步骤，可以合成出2,8‑二氮杂二环[4,3,0]壬烷的类似结构，但并没有绕开酰胺的还原步骤，使用四氢铝锂进行还原，先进性不足。专利CN104262225A中，使用酶法合成出目标产物，但其合成路线长，且使用了昂贵的原料试剂，成本较高，而且在酶法合成中，使用大量的水，水的利用率较低。

专利US20080221329A1中，同样可以合成制备出(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷， 但原料2,3‑二甲基吡啶不易得，且反应的活性不高，限制其在工业化中的应用。以廉价的L‑天门冬氨酸为原料，经过6步反应成功合成出目标产物，反应条件温和，操作简单，路线具有首创性，提供了新的合成思路，但收率不足，目前还不具备工业化生产条件。

新合成方法

山东国邦药业有限公司[1]提出一种新的工艺合成路线，是以吡啶‑2,3‑二甲腈为原料，以钌碳为催化剂，催化加氢的作用下，氰基转化为亚胺结构，然后具有高电子云密度的N原子，进攻低电子云密度的C原子，连接后，离去一分子氨气，同时吡啶环加氢，生成目标产物(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷。原料易得，生产工艺流程短；避免使用四氢铝锂、硼烷等危险试剂，并且降低氟硼酸盐等废盐的产生，工艺相对安全，环境友好，具有工业化推广价值。

在1 L高压釜中，投加500.26g四氢呋喃，投加100.04g吡啶‑2,3‑二甲腈，混合搅拌，然后称量投加8g，5%钌碳催化剂（干基），关闭高压釜。使用0.5MPa氮气置换高压釜中空气三次，然后使用0.5MPa氢气置换一次高压釜中的氮气，继续加压氢气，至5MPa，并在反应过程中，维持此压力值，升温至105℃ ，开启搅拌进行反应10h，过程中，维持温度在104‑106℃。反应结束后，反应釜降温至常温，释放出高压釜内的气体。开釜，将釜内物料，全部转料至蒸馏瓶中，在水泵抽真空，在压力为3000‑5000Pa下，升温至60℃，减压蒸馏回收四氢呋喃溶剂，然后使用油泵抽真空，在压力为100‑150Pa下，油浴加热至120℃，减压蒸馏出(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷产物，共计91.19g，利用GC检测产物纯度为99.56%，计算产物收率为92.85%。

参考文献

[1]山东国邦药业有限公司,国邦医药集团股份有限公司.一种2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的制备方法:202210817954.6[P].2022-10-11.