5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛，即5-溴邻香兰素，是制备许多药物的医药中间体。文献对合成5-溴香兰素的方法有很多的介绍,但对于5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛的合成工艺却报道很少。
制备方法[1]
步骤一：4-溴愈创木酚的制备
在氩气保护下,将愈创木酚(25g,201mmol)用125mL氯仿分散均匀,后将反应液置于-5℃预冷10分钟后，缓慢向其中滴入溴素(10.3ml,201mmol)的氯仿(75mL)溶液,尽量维持体系无色。待滴毕,将反应移至室温反应1小时,TLC点板检测反应。用150mL Sat.NaHSO3(aq)淬灭反应,于分液漏斗中分液,水层用氯仿萃取3次,合并有机相,经饱和食盐水反洗一次后,经无水硫酸钠干燥后旋干,得淡黄色晶体粗品。减压蒸馏(97-100℃/2mmHg,Lit.119-120℃/5mmHg),得4-溴愈创木酚(40g,94%,mp=31-32℃)。
步骤二：2-羟基-3-甲氧基-5-溴扁桃酸的制备
冰浴下,将4-溴愈创木酚(2g,9.8mmol)逐渐滴加至含氢氧化钠(692mg,17.3mmol)的水(12mL)溶液中,后向其中逐渐加入氧化铝粉末(441.3mg,4.33mmol)。冰浴下搅拌5分钟后,向其中缓慢滴入乙醛酸水溶液(50%wt in H2O,1.54g,10.4mmol),反应液pH值为9-10。后移至60℃油浴反应6小时，TLC监测反应。待反应液冷至室温,经抽滤除去氧化铝粉末并用少量20%氢氧化钠洗涤滤饼。收集滤液,滤液用浓盐酸调节pH值至3-4,用甲苯萃取水层4次,合并有机相经无水硫酸钠干燥后旋干,回收原料4-溴愈创木酚(741mg,转化率63%)。后将水层继续用浓盐酸调节pH值至1,用EA萃取水层5次,合并有机相经无水硫酸钠干燥后旋干,收集黄色固体产物2-羟基-3-甲氧基-5-溴扁桃酸(1.3g,75%)。
步骤三：5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛的制备
室温下将2-羟基-3-甲氧基-5-澳扁桃酸粗品(5g,18mmol)的25mL水溶液与100mL甲苯充分混合均匀,移至90℃油浴加热,后向反应体系内缓慢加入20%三氯化铁水溶液(22mL,27mmol),待滴毕继续90℃油浴加热反应4小时，TLC监测反应。待反应液冷至室温,向反应体系内加入适量甲苯稀释,于分液漏斗中用甲苯萃取反应液4次,合并有机相,有机相分别经水洗、饱和食盐水洗后,经无水Na2SO4干燥后旋干,得淡黄色固体5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(2.4g,85%,mp=115-116℃)。
参考文献
[1]四川大学,上海延安医药洋浦股份有限公司. 一种盐酸小檗碱的合成制备方法:CN202111064168.5[P]. 2021-12-03.