介绍
3,3-二氯-1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮的外观为淡黄色固体粉末，它可用于制备阿哌沙班衍生物。阿哌沙班是吡唑衍生物的小分子选择性的FXa抑制剂。与利伐沙班类似，阿哌沙班与Xa因子Chemicalbook有两个结合位点，阿哌沙班结构中的4-甲氧基苯基部分结合Xa因子的S1口袋，芳基内酰胺部分结合Xa因子的S4口袋。
图一 3,3-二氯-1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮
合成
将1-（4-硝基苯基）哌啶-2-酮（40g，0.18mol）加入1000mL茄子氯苯（400ml）中，在搅拌下分批加入五氯化磷（132.4g，0.64mol），加入后加热至55℃，反应5h。将反应溶液冷却至室温，倒入1000mL冰水中，分离下层，然后用3×200mL二氯甲烷萃取，合并的有机相用2×200mL水洗涤两次，用400mL饱和盐水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，二氯甲烷蒸发得到产物，淡黄色固体3,3-二氯-1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮，49.4g，熔点115-117°C，收率94.9%[1]。
图二 3,3-二氯-1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮的合成
称取2.49g 2,2-二氯-N-（4-硝基苯基）乙酰胺（10.00 mmol）、8.15 g碳酸铯（25.00 mmol）、1.52 ml 1,3-二溴丙烷（15.00 mmol）和0.17 g碘化钾（1.00mmol），将3和碘化钾加入装有磁力搅拌的100 ml圆底烧瓶中。将1,3-二溴丙烷和DMF（25.00 ml）加入圆底烧瓶，搅拌至室温溶解。在室温下将称重的碳酸铯放入反应中。反应体系在60°C下继续搅拌18小时。TLC点板检测反应至原料反应完全，加入饱和氯化铵溶液，待反应溶液澄清，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水和饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压浓缩，用乙酸乙酯和石油醚（1:15）重结晶，得到2.17g淡黄色固体3,3-二氯-1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮，收率75.1%[2]。
图三 3,3-二氯-1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮的合成2
参考文献
[1]Current Patent Assignee: SHENYANG PHARMACEUTICAL UNIVERSITY - CN107400131, 2017, A
[2]Current Patent Assignee: EAST CHINA UNIVERSITY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY - CN117659011, 2024, A