介绍
3-羰基-环丁烷甲酸甲酯因含环丁烷环、酮羰基和酯基，兼具多重反应活性，是重要的有机合成中间体。其酮基可发生亲核加成、还原等反应，酯基可水解或醇解，环丁烷的张力结构利于构建复杂环系，常用于药物化学中合成含环丁烷骨架的活性分子，也可用于功能材料合成中构建特定结构单元。
图一 3-羰基-环丁烷甲酸甲酯
合成
将浓硫酸（0.2 mL）逐滴加入3-氧代环丁烷羧酸（1 g，8.77 mmol）的甲醇溶液中，混合物在75°C下回流。原料完全反应后，通过加入碳酸氢钠淬灭反应，并去除溶剂。提取所得残余物，得到3-氧代环丁烷羧酸甲酯（1.1g，99%收率）。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ3.22-3.34（m，3H），3.40-3.47（m，2H），3.78（s，3H）[1]。
图二 3-羰基-环丁烷甲酸甲酯的合成
在-78°C下，向草酰氯（5.25 mL，60.0 mmol）的DCM（200 mL）溶液中加入DMSO（7.10 mL，100 mmol）。30分钟后，加入3-羟基环丁烷羧酸甲酯（6.51g，50mmol）的二氯甲烷（50mL）溶液。将混合物在-78°C下搅拌30分钟，然后加入TEA（27.9 mL，200 mmol）。让混合物在2小时内升温至室温。然后向反应混合物中加入水并分离各层。用水洗涤有机相，用Na2SO4干燥并浓缩，得到产物（定量产率）。1H核磁共振（400 MHz，CDCl3）:3.14-3.32（m，3H）3.32-3.46（m，2H）3.73（s，3H）[2]。
图三 3-羰基-环丁烷甲酸甲酯的合成2
向3-氧代环丁烷羧酸（20.1 g，176 mmol）的甲醇（500 mL）溶液中加入H2SO4水溶液（9.5 mL，17.48 mmol，1.84 M）。将反应体系加热至75°C，搅拌过夜，反应后，减压浓缩。用饱和碳酸氢钠水溶液将所得残余物调节至pH=10。用DCM（200 mL x 3）萃取混合物。合并的有机相用饱和盐水（100mL）洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到黄色油状化合物3-羰基-环丁烷甲酸甲酯（20.8g，产率92.2%）[3]。
图四 3-羰基-环丁烷甲酸甲酯的合成3
参考文献
[1]Current Patent Assignee: LIANYUNGANG RUNZHONG PHARMACEUTICAL - EP3235819, 2017, A1
[2]Current Patent Assignee: NOVARTIS - US2016/166548, 2016, A1
[3]广东东阳光药业有限公司,加拓科学公司.取代的杂芳基化合物及其组合物和用途:201610773234.9[P].2017-03-08.