1,3-二氢-1-(4-哌啶基)-2H-咪唑并[4,5-B]吡啶-2-酮盐酸盐的改进合成

背景技术

Rimegepant是一种CGRP受体拮抗剂，用于成人偏头痛急性治疗。1,3-二氢-1-(4-哌啶基)-2H-咪唑并[4,5-B]吡啶-2-酮盐酸盐是合成Rimegepant的关键中间体，对于该中间体的制备方法也有诸多报道，如CN1802376A、CN1842526A、 CN101039718A、CN101068595A等，上述专利文献公开的关键中间体5的制备方法均是由化合物a和化合物b经还原胺化得到化合物c，然后经CDI关环得到化合物d，化合物d再经脱Boc得到。

上述合成方法使用化合物a作为反应原料，价格昂贵，且还原胺化步骤会产生杂质。因此，需要开发具有高收率、高纯度、后处理简单、低成本和易于工业化生产的中间体1,3-二氢-1-(4-哌啶基)-2H-咪唑并[4,5-B]吡啶-2-酮盐酸盐制备方法用于原料药的制备，以满足临床试验和注册申请要求。

制备方法

1、向500mL反应瓶中加入二苄胺（20g，100mmol），K2CO3(27.6g，200mmol)和四氢呋喃（200mL），并搅拌0.5小时，然后加入3‑氨基‑2‑氯吡啶（12.8g，100mmol），氮气置换3次，然后加热到70℃下搅拌反应18小时。将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯200mL，饱和食盐水100mL，静置分层，有机相用饱和食盐水（50mL×3）洗涤，干燥浓缩，得到淡黄色油状液体26g， 收率90%，纯度96.2%。

2、在500mL反应瓶中加入化合物1（20g，69.2mmol），N‑叔丁氧羰基‑4‑哌啶酮（15.1g，76.1mmol）和THF（150mL），将混合液冷却到0~5℃，然后分批加入醋酸硼氢化钠（44.0g，207.6mmol），加完后将反应混合物加热到40~50℃下反应过夜。通过TLC监测反应完成， 然后将反应液冷却到室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液再用饱和食盐水洗涤3次，有机相干燥浓缩，用体积比为15:1的正己烷和乙酸乙酯打浆，过滤得到28.4g化合物2，为淡黄色固体，收率：87%。

3、在250mL反应瓶中加入化合物2（15g，31.7mmol），Pd/C（1.5g，10%）和THF（150mL），氢气置换3次，室温搅拌反应3~4小时，通过TLC监测反应完全，然后过滤，滤饼用THF洗涤，滤液浓缩得到9g化合物3，为黄色固体，收率：97%。

4、在250mL反应瓶中加入化合物3（15.0g，51.3mmol），DIPEA（13.2g，103mmol）和乙腈100mL，在搅拌条件下分批加入CDI（12.5g，77mmol），加完后继续搅拌反应4‑5小时。 通过TLC监测反应完全，然后将反应混合物冷却至0~5℃并搅拌过夜，过滤，滤饼用冷的乙腈淋洗，干燥得到15.2g化合物4，为白色固体，纯度99%，收率：93%。

5、在250mL反应瓶中加入化合物4(15.2g，47.7mmol）和乙醇100mL，搅拌溶解，然后加入HCl（4.0M in 1,4‑dioxane，50mL），将反应液加热到50℃反应过夜，用HPLC检测反应完全，然后将反应液自然冷却至室温，继续搅拌1~2小时，过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥得到11.7g关键中间体5为1,3-二氢-1-(4-哌啶基)-2H-咪唑并[4,5-B]吡啶-2-酮盐酸盐，为类白色固体，HPLC纯度99.9%，收率95.5%。

参考文献

[1]上海鼎雅药物化学科技有限公司. Rimegepant及其中间体的合成方法:CN202210417305.7[P]. 2022-08-30.