背景技术
2014年10月10日美国FDA批准Helsinn公司研制的奈妥吡坦(netupitant)和帕洛诺司琼(palonosetron)的复方药在美国上市,能够有效预防癌症化疗急性期和延迟期产生的恶心和呕吐。该药是由奈妥吡坦(300mg)和帕洛诺司琼(0.50mg)组成。可见,奈妥吡坦在医药行业的重要性。但到目前为止,奈妥吡坦的合成工艺仍然是困扰化学家的一个难题,其中,最主要的一个片段2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸的合成路线存在很大的问题(原料成本贵、反应安全系数低)。因此,对2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸合成工艺的研究尤为重要。
合成方法[1]
S1:将3,5-二(三氟甲基)溴苯溶于有机溶剂中,并缓慢滴加到异丙基氯化镁中，滴加完毕后反应2-3h,得到格式试剂;将吗啉酰胺溶于有机溶剂中,在0~5℃下,再缓慢滴加入格式试剂中,待滴加完毕后,反应4~5h,待反应完毕后,淬灭、分离、纯化,得到2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基-1-酮;
S2:将步骤S1中得到的2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基-1-酮溶于有机溶剂中，在0℃下滴加溴素,滴加完毕后,回到室温反应10-12h,待反应完毕后,淬灭、分离、纯化,得到2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮;
S3:将步骤S2中得到的2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮溶于有机溶剂中,加入溴化锌,在惰性条件下,将温度升至100℃,反应6(±0.5)h,待反应完毕后,淬灭、分离、纯化,得到2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯;
S4:将步骤S3中得到的2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯溶于有机溶剂,加入碱的水溶液中,将温度升至100℃,反应6(±0.5)h,待反应完毕后,淬灭、分离、纯化,得到2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸。核磁检测:1H NMR (400MHz,CDCl3)：δ7.83(2H,s)，7.79(1H,s)，1.67(6H,s)。
参考文献
[1]爱斯特（成都）生物制药股份有限公司.一种合成2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方法：CN201710884938.8[P].2018-02-23.