简介
2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸属于含三氟甲基取代的芳香族叔烷基羧酸类精细有机中间体，常温下多为白色至类白色结晶固体，具有较高化学稳定性与脂溶性。该化合物分子结构中带有双三氟甲基及羧基官能团，可作为医药、农药及功能有机材料合成的关键中间体。
2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸的性状
合成
方法一：在氩气流下向185 mL Hastelloy C4高压釜中装入CH2Cl2（25 mL）、三氟甲磺酸（22.3 mL，250 mmol）和水（0.45 mL）。关闭高压釜，用30巴的CO加压，并开始搅拌。在20°C下，借助膜泵以1 mL/min的流速剧烈搅拌，将醇（14.1 g，51.8 mmol）的CH2Cl2（35 mL）溶液加入高压釜中的溶液中。在20°C下再搅拌混合物2小时。将高压釜排气，用氩气代替CO气氛（在剧烈搅拌下进行三次8巴氩气排气循环）。在搅拌下，在2°C下用NaOH（13.2 g，330 mmol）的水溶液（130 mL）逐滴处理反应混合物。搅拌混合物30分钟。分离有机相，用水（10mL）萃取。用CH2Cl2（3 x150 mL）萃取合并的水相。用烧结玻璃过滤器过滤混合物。在8-12°C下向混合物中加入HCl（11 mL 36.5%水溶液，350 mmol），得到悬浮液。用CH2Cl2（2 x 100 mL）提取悬浮液。用水（100mL）洗涤有机相。干燥混合物（Na2SO4）并旋转蒸发溶剂至干。在高真空下干燥混合物5小时，得到标题化合物2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸[1]。
方法二：在氮气气氛下，在0°C下，将2-（3,5-双三氟甲基-苯基）-2-甲基-丙酸甲酯（三甲基甲硅烷基）重氮甲烷（2M的己烷-3.68 mL）滴加到（3,5-二氟甲基-苯）-乙酸（500 mg）和无水甲醇（82μL）的无水甲苯（8 mL）溶液中。将反应混合物在0°C下搅拌5分钟，然后真空蒸发溶剂，得到淡黄色油状的（3,5-双三氟甲基-苯基）-乙酸甲酯（440 mg）。在氮气气氛下，将该材料在0°C下溶解在无水THF（4.5 mL）中，并逐滴加入双（三甲基甲硅烷基）酰胺钠（1.0M，THF-4 mL）。10分钟后，加入甲基碘（958μL），将反应混合物在室温下搅拌2小时。用2N盐酸溶液（7mL）淬灭反应，用乙醚（2×10mL）萃取产物。将合并的有机提取物干燥并真空浓缩，得到残余物，通过快速色谱法（CH/AcOEt 95:5）纯化，得到标题化合物2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸[2]。
参考文献
[1] Efficient Synthesis of Novel NK1 Receptor Antagonists: Selective 1,4-Addition of Grignard Reagents to 6-Chloronicotinic Acid Derivatives By: Hoffmann-Emery, Fabienne; et al. Journal of Organic Chemistry (2006), 71(5), 2000-2008.
[2] Preparation of 2-phenylpiperazine-1-carboxylic acid benzylamides as tachykinin antagonists Assignee: Glaxo Group Limited Inventors: Alvaro, Giuseppe; et al. World Intellectual Property Organization。