(1R,8S,9S)-双环[6.1.0]壬-4-炔-9-基甲醇的制备及应用

(1R,8S,9S)-双环[6.1.0]壬-4-炔-9-基甲醇((1R,8S,9S)-Bicyclo[6.1.0]non-4-yne-9-methanol, CAS: 1263166-90-0)为白色固体，分子式C10H14O，分子量150.22。

图1. (1R,8S,9S)-双环[6.1.0]壬-4-炔-9-基甲醇结构

制备方法

首先，在醋酸铑催化下，将重氮乙酸乙酯缓慢加入过量1,5-环辛二烯（8当量）的二氯甲烷溶液中，以2:1的比例获得非对映异构体exo-IIa.1（(1R,8S,9R)）和endo-IIa.1（(1R,8S,9S)型）（总收率82%）。经硅胶柱层析分离后，对endo-IIa.1进行三步连续反应（还原、溴化和消除）：（1）采用LiAlH₆在30分钟内还原酯基，所得粗品醇中间体无需纯化即可直接用于下一步；（2）30分钟内完成溴化反应；（3）最后将二溴化物与过量KOtBu在THF中（0°C→回流，2小时）反应，以61%的总收率获得目标产物(1R,8S,9S)-双环[6.1.0]壬-4-炔-9-基甲醇（endo-IIa.2）。[1]

Proton NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ 3.73 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 2.36 - 2.16 (m, 6H), 1.67 - 1.54 (m, 2H), 1.34 (tt, J= 9.1, 7.9 Hz, 1H), 1.25 (s, 1H), 0.99 - 0.87 (m, 2H)

Carbon-13 NMR (126 MHz, CDCl3) δ 99.02, 60.16, 29.19, 21.65, 21.56, 20.17

HRMS(EI+): calculated for C10H14O+ [M + 1H]+, 150.1045; found 150.1027 (Δ = - 12 ppm)

应用

(1R,8S,9S)-双环[6.1.0]壬-4-炔-9-基甲醇是重要的有机合成原料，在有机化学、药物化学、生物化学等领域有着较为广泛的应用，下面简述近年来所开发的部分应用。

Click反应：Bernard, Sabrina等[2]报道了一种基于亚氨基斯德酮（iminosydnones）与张力环炔（如I + II → III + N-苄基脲）的新型生物正交"点击-释放"反应。该转化在生理条件下通过亚氨基斯德酮的连接与断裂同步生成两种产物。经优化的亚氨基斯德酮衍生物成功应用于可切割连接子的设计，实现了蛋白质的创新修饰，为药物释放和靶点垂钓领域开辟了新方向。此项点击-释放技术能够在温和的生物正交条件下，将蛋白质上的标签替换为功能化环辛炔。Mboyi, Cleve D等人[3]利用该化合物开发了两类新型双点击功能化S-芳基四嗪化合物，为生物正交标记与交联提供了创新工具。通过铜催化交叉偶联反应合成的这些化合物具有以下特性：（1）邻位溴代S-芳基四嗪经同源偶联生成双四嗪化合物，其结构特征为面对面排列的四嗪核心，并通过[N]8 π-堆积作用稳定构象；（2）在逆电子需求Diels-Alder（iEDDA）环加成反应中，双四嗪化合物可形成独特的订书钉结构；（3）S-芳基四嗪的邻位叠氮化修饰引入了第二个分子间可点击官能团，实现了双重点击化学反应。基于该类四嗪化合物，他们成功实现了荧光团逐步引入和iEDDA环加成反应（包括抗体生物偶联），该方法还可拓展至（硫）醚化、膦化、三氟甲基化以及多种含氮生物活性杂环的引入。

新型蛋白质亚磺酸捕获剂：Poole, Thomas H等人[4]开发了一种基于高张力双环[6.1.0]壬炔（BCN）衍生物的蛋白质亚磺酸捕获新策略。蛋白质亚磺酸作为活性氧物种与蛋白巯基反应的产物，通过直接作用或后续形成二硫键调控酶和转录因子功能。传统检测方法使用二甲双酮等亲核1,3-二羰基探针与半胱氨酸衍生的蛋白亚磺酸形成共价加合物，而本研究发现BCN环炔能以协同机制高效捕获亚磺酸（反应速率较1,3-二羰基试剂提升100倍以上），生成稳定的烯基亚砜产物。这类张力环炔探针具有以下特征：（1）特异性识别亚磺酸氧代形式，不与硫醇、二硫键、亚磺酸或S-亚硝基化半胱氨酸反应；（2）细胞毒性可控；（3）反应动力学足以竞争生理性硫化学反应。该技术为发现未知亚磺酸位点及其母蛋白提供了新型生物正交工具，将推动细胞氧化还原调控机制的深入研究。

参考文献

[1] Van Delft, Floris Louis; Rutjes, Floris Petrus Johannes Theodorus; Dommerholt, Frederik Jan. Preparation of fused cyclooctyne compounds for bioorthogonal labeling, imaging, or modification of target molecules. US9222940 B2.

[2] Bernard S, Audisio D, Riomet M, Bregant S, Sallustrau A, Plougastel L, Decuypere E, Gabillet S, Kumar RA, Elyian J, Trinh MN. Bioorthogonal click and release reaction of iminosydnones with cycloalkynes. Angewandte Chemie International Edition. 2017, 56(49):15612-6.

[3] Mboyi CD, Vivier D, Daher A, Fleurat‐Lessard P, Cattey H, Devillers CH, Bernhard C, Denat F, Roger J, Hierso JC. Bridge‐Clamp Bis (tetrazine) s with [N] 8 π‐Stacking Interactions and Azido‐s‐Aryl Tetrazines: Two Classes of Doubly Clickable Tetrazines. Angewandte Chemie. 2020, 132(3):1165-70.

[4] Poole TH, Reisz JA, Zhao W, Poole LB, Furdui CM, King SB. Strained cycloalkynes as new protein sulfenic acid traps. Journal of the American Chemical Society. 2014, 136(17):6167-70.