N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯的制备与应用

N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯可视为一种氨基酸衍生物，常温常压下为白色至类白色固体粉末，具有较好的化学稳定性和特殊的生理活性。N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯在医药研发领域中主要用作药物分子索非布韦的合成原料，在索非布韦的工业开发领域中有较好的应用。

制备方法

有研究人员报道了一种制备N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯的方法，该所述方法是首先使二氯磷酸苯酯与五氟苯酚在有机溶剂中，碱性条件下回流反应5～15小时，再将反应液降至室温，往上述反应混合物中缓慢地加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐，在室温下搅拌反应2～8小时。然后抽滤，减压浓缩滤液，对浓缩后的残渣进行重结晶提纯。该报道地方法有效解决了现有方法所存在的反应条件苛刻，对设备要求高，收率较低等缺陷问题，,实现了以简单操作，温和条件，较高收率制备高纯度N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯，对实现该化合物的规模化生产具有重要价值。[1]

医药应用

N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯在医药生产领域中主要用作药物分子索非布韦的工业生产，索磷布韦，常用商品名索华迪是一种治疗丙型肝炎的药物口服，通常结合利巴韦林、司美匹韦、雷迪帕韦等药物共同使用。

制备抗新冠病毒活性分子

图1 N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯合成抗新冠病毒活性分子

将四氢呋喃醇（62 mg）和N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯（130 mg）混合在无水四氢呋喃（6 mL）中，然后将所得的反应混合物在0°C氮气氛下进行搅拌反应30分钟，然后在室温下搅拌18小时。用饱和NH4Cl （10ml）淬灭反应，然后用乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取反应混合物三次。在无水硫酸钠上干燥合并的有机层，过滤除去干燥剂并将所得的滤液在真空下进行浓缩。所得的剩余物通过硅胶柱层析（MeOH/CH2Cl2 1:30 ~ 1:10）纯化即可得到产物。[2]

参考文献

[1] 李竟鹏,赵楠,邓宇.一种制备N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯的方法:CN201410007521.X[P].

[2] Liang, Lan; et al, Discovery of a 2'-α-Fluoro-2'-β-C-(fluoromethyl) Purine Nucleotide Prodrug as a Potential Oral Anti-SARS-CoV-2 Agent, Journal of Medicinal Chemistry, 2025, 68, 1994-2007.