介绍
阿托伐他汀中间体M4是合成他汀类降脂药阿托伐他汀的关键中间体，其分子式为C₂₆H₂₄FNO₃，外观为白色至灰白色固体，在二氯甲烷、四氢呋喃等有机溶剂中溶解性良好，水中溶解性较差。分子结构包含4-氟苯基、苯乙酮基、甲基、酮基和苯甲酰胺基团。
图一 阿托伐他汀中间体M4
合成
由2-氯-1-（4-氟苯基）-2-苯乙烷-1-酮和异丁酰基乙酰苯胺合成得到阿托伐他汀中间体M4有以下两种路线：
路线一：将化合物2-氯-1-（4-氟苯基）-2-苯乙烷-1-酮（49.74克，0.2摩尔）、异丁酰基乙酰苯胺（57.47克，0.28摩尔）、碳酸钾（33.17克，0.24摩尔）和200毫升丙酮加入三口烧瓶中，将混合物在25至35°C下搅拌12小时。反应完成后，将其倒入200毫升水中，用200毫升二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，得到粘稠固体，将其用异丙醇重结晶，得到81.66克化合物阿托伐他汀中间体M4，收率97.8%，纯度99.5%[1]。
路线二：向化合物2-氯-1-（4-氟苯基）-2-苯乙烷-1-酮（700克，3.4摩尔）中加入异丙醇（8升），搅拌均匀，再加入碳酸钾（472克）和水（100克），置于原料罐M41中，搅拌均匀；将化合物M3-Br（X=Br，1000克，3.4摩尔）溶于异丙醇（2升）中，置于原料罐N42中，以备后用；通过调节计量泵VII43和计量泵VIII44，分别控制物料M和物料N的流量，使化合物1与化合物M3的摩尔比为1:1，并将物料M和N同时输送到连续流管式反应器46中，在45℃下发生化学反应120秒；反应完成后，将混合溶液输送到冷却罐47中，冷却罐47配有含冷冻液的夹套，冷却至室温，收集冷却后的反应产物。减压浓缩以去除异丙醇，然后加水，搅拌均匀，缓慢将温度降至0-5℃，搅拌2小时，使其完全结晶，抽滤，干燥固体为M4：甲醇：水=1:4:1（重量/体积），重结晶得到纯度为99.8%、收率为99.2%的化合物阿托伐他汀中间体M4[2]。
图二 阿托伐他汀中间体M4的合成
参考文献
[1]江苏阿尔法药业股份有限公司.阿托伐他汀钙药物中间体的制备方法:202210429618.4[P].2022-07-22.
[2]Current Patent Assignee: SUQIAN SHENGJI PHARMACEUTICAL TECH - CN113788766, 2021, A