改进制备2-(3AR,4S,6R,6AS)-6-(5-胺基-6-氯-2-丙硫基-4-嘧啶基)氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧]-乙醇

背景技术

替格瑞洛是英国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌吟2受体(purinoceptor 2,P2)亚型P2Y12,不需要代谢激活,对二磷酸腺苷(ADP)引起的血小板聚集有明显的抑制作用,且口服使用后起效迅速,能有效改善急性冠心病患者的症状。2-(3AR,4S,6R,6AS)-6-(5-胺基-6-氯-2-丙硫基-4-嘧啶基)氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧]-乙醇(SM-C)是替格瑞洛的重要中间体。

SM-A或其盐在碱性条件下,在有机溶剂中与 SM-B 反应生成2-(3AR,4S,6R,6AS)-6-(5-胺基-6-氯-2-丙硫基-4-嘧啶基)氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧]-乙醇(SM-C)。SM-A盐类多为白色固体粉末,熔点较高,因此其与 SM-B反应时,需要添加溶剂,使反应顺利进行。专利WO2001092263是SM-A的盐与SM-B在碱性条件、有机溶剂中加压反应生成2-(3AR,4S,6R,6AS)-6-(5-胺基-6-氯-2-丙硫基-4-嘧啶基)氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧]-乙醇(SM-C);专利WO2010030224是SM-A的盐与SM-B在碱性低氧条件、有机溶剂中加压反应生成SM-C;专利CN103626745是SM-A或其盐与SM-B在碱性条件、高沸点有机溶剂中常压反应生成SM-C,该方法避免了高压反应釜的使用,有利于生产。纵观现有技术,所述反应都是在有机溶剂条件下反应,虽然高沸点有机溶剂的使用可以避免高压反应釜的使用但是后期高沸点有机溶剂的除尽较困难。

制备方法^[1]

取500ml三口烧瓶，配有冷凝回流管和氮气球保护，加入2-[[(3AR,4S,6R,6AS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇(88.7g,408.3mmol,1.0eq)、4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶(98.0g,408.3mmol,1.0eq)、N,N-二异丙基乙胺(79.1g,612.5mmol,1.5eq),120-125℃加热搅拌10小时(HPLC检测,峰面积百分比4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶<1.0%),停止加热降温至<60℃,加入乙酸乙酯和水洗涤萃取。减压浓缩至乙酸乙酯剩余200ml,加入石油醚重结晶,得类白色固体160g,收率93.5%,HPLC峰面积百分比2-(3AR,4S,6R,6AS)-6-(5-胺基-6-氯-2-丙硫基-4-嘧啶基)氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧]-乙醇> 98.5%。

参考文献

[1]华仁药业股份有限公司. 一种环戊基嘧啶化合物的无溶剂制备方法:CN201510687681.8[P]. 2015-12-30.