1-甲基吡唑-4-甲酸是含吡唑杂环的有机羧酸类化合物，纯品为白色至类白色粉末，熔点203~208℃，沸点306.9±15.0℃（760mmHg），闪点139.4℃，25℃时蒸气压极低；化学性质上忌与强氧化剂接触，常规室温密封储存即可。1-甲基吡唑-4-甲酸可作为关键杂环中间体，核心用于医药合成领域。
反应信息
专利CN200880016979.4中间体4的合成：将1-甲基吡唑-4-甲酸(300 mg,2.38mmol)和氨基硫脲(217mg,2.38mmol)的混合物用POCl3(0.85mL)处理。将该反应混合物在100℃搅拌1小时，然后冷却至室温。小心地加入水。将该反应混合物在100℃搅拌2小时，并且冷却至室温。过滤出不溶物，并且用4N NaOH水溶液将滤液中和至pH 7-8。将水层用EtOAc(3×)萃取，并且将有机层合并，并且吸附到硅胶上。通过快速硅胶色谱纯化，使用0-10%MeOH:DCM进行梯度洗脱，获得了136mg 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,3,4]噻二唑-2-基胺，为灰白色晶体(31%产率)[1]。
将4-甲基-3-硫代氨基脲（0.917g，8.723mmol）加入1-甲基吡唑-4-甲酸（1g，7.93mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（5mL）溶液中；室温下滴加N,N-二异丙基乙胺（2.4mL，14.3mmol），随后将反应液冰浴冷却，加入丙基膦酸酐（乙酸乙酯中50%质量浓度，7.1mL，11.9mmol），室温搅拌过夜。加入4mol/L 氢氧化钠溶液调至pH=8，用乙酸乙酯稀释反应液并分液，弃去上层有机相；再次用4mol/L 氢氧化钠溶液调pH至11，将反应液升温至70℃反应1.5h。冷却至室温静置2h后，缓慢滴加37%盐酸至pH=5，体系析出沉淀，抽滤得到目标化合物649mg（收率45%）。质谱（质荷比）：196.0[2]。
专利CN201711277059.5化合物10e的合成：将1-甲基吡唑-4-甲酸(9,101mg,0.8mmol),化合物8e(200mg,0.55mmol),HOBT(117mg,0.8mmol),EDCI(154mg,0.8mmol)和DIEA(266u1,1.7mmol)在冰浴下加入至6ml DCM中,然后将反应液移至室温下反应过夜。待反应完毕后浓缩,用饱和碳酸氢钠洗涤,乙酸乙酯萃取(X3),饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,浓缩,硅胶柱分离(DCM:MeOH=60:1)得225mg白色固体,产率87%,纯度为98.1%。LCMS m/z:463.2[M+H]+[3]。
参考文献
[1] SGX药品公司. 杂环激酶调节剂:CN200880016979.4[P]. 2010-03-24.
[2] INDIVIOR UK LIMITED. DOPAMINE D3 RECEPTOR ANTAGONISTS HAVING A BICYCLO MOIETY:WO2016054708W[P]. 2017-02-09.
[3] 西华大学. 新型3,5‑二取代1H‑吲哚衍生物及其合成与应用:CN201711277059.5[P]. 2018-04-17.