介绍
4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯是一种含氟芳香族酯类化合物，外观为淡黄色晶体粉末，分子式为C₈H₆FNO₄，易溶于乙醇、乙醚等有机溶剂，难溶于水。其分子中的氟原子、硝基和酯基可发生多种化学反应，如硝基还原、氟取代、酯水解等，常用作有机合成中间体。
图一 4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯
合成
将溶于二氯甲烷（DCM，250 ml）和甲醇（MeOH，70 ml）混合液中的冰冷的酸溶液（4-氟-3-硝基苯甲酸，25.0 g，135.2 mmol）（化学文摘登记号329-59-9）逐滴加入三甲基硅基重氮甲烷溶液（2.0 M，己烷溶液）中，直至停止冒泡（-95 ml）。将反应混合物搅拌1小时并浓缩，得到略带黄色的固体，在室温下用真空泵干燥，得到固体4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯（26.7 g，99%）。实验数据：LCMS 50% H2O, Retention time 1.75 min., C8H6FNO4, MW 199.1 ; Found APCI" 199.3(M+); 核磁氢谱为 (CDCI3) δ 8.60-8.57 (m, 1 H), 8.18-8.14 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1 H), 3.82 (s, 3H)[1]。
图二 4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯的合成
将碳酸钾（149 g，1.08 mol）和碘甲烷（252 mL，4.05 mol）加入到4-氟-3-硝基苯甲酸（50 g，0.27 mol）于无水丙酮（700 mL）的溶液中，反应在氩气氛围下进行。进行16小时的顶置机械搅拌。将反应混合物过滤，并在真空下除去丙酮。将残渣分配于乙酸乙酯和饱和碳酸钾溶液中，用乙酸乙酯洗涤水层，用饱和碳酸钾溶液和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩，得到标题化合物，为淡黄色固体4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯；熔点58.5°C至59.50°C[2]。
图三 4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯的合成2
将4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯氢氧化锂一水合物（4.5克，1当量）分小份加入4-氟-3-硝基苯甲酸（20克，1当量）的四氢呋喃（100毫升）溶液中。在约20℃下搅拌1小时后，向黄色沉淀中滴加硫酸二甲酯（10.2毫升）。然后将反应混合物加热至回流状态持续8小时，随后在40℃下减压浓缩。将残渣用二氯甲烷和饱和Na2CO3水溶液稀释。倾析并萃取后，合并有机相，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在40℃下减压浓缩。所得黄色固体用乙醚/石油醚混合物重结晶，以制备预期的淡黄色粉末状化合物4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯（16.7克，收率78%）[3]。
图四 4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯的合成3
参考文献
[1]Current Patent Assignee: PFIZER PRODUCTS - WO2008/84300, 2008, A1
[2]Current Patent Assignee: HIGH POINT PHARMACEUTICALS - US2009/118259, 2009, A1
[3]Current Patent Assignee: IPSEN PHARMA - US2005/49290, 2005, A1