3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸（3,3,3-Trifluoro-2,2-dimethylpropionic acid，CAS: 889940-13-0）为白色固体，熔点为66-71 °C，分子式为C5H7F3O2，分子量为156.1。
3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸是合成Piqray的关键中间体。Piqray于2019年5月24日在美国上市，它是诺华公司研发的P13K抑制剂，主要选择性抑制P13Kα活性，主要用于治疗特定性乳腺癌以及晚期或转移性乳腺癌患者。其传统的合成方法存在物料在空气中易自燃（三甲基铝）、用到剧毒品氰化钠等问题。因此，开发一种成本低廉、可操作性强且适合工业化生产制备3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸成了迫切需要解决的问题。
李立斌等人[1]以三氟乙酸乙酯为起始原料，利用格氏试剂制备叔醇反应、利用氢溴酸进行溴代反应，再制备格氏试剂与二氧化碳反应等步骤实现了3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸的高效合成（图1），该合成路线避免了毒性大的反应试剂和非常规试剂的使用，各步收率高，操作简单，工艺稳定，工艺成本低。
图1. 3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸的制备路线
反应操作
中间体1,1,1-三氟-2-甲基-2-丙醇的合成：在500 mL圆底烧瓶中，依次加入正丁醚125 mL、三氟乙酸乙酯18.27 g(0.13 mol)，在氩气保护下，降温到-10℃，缓慢滴加 甲基溴化镁的正丁醚溶液130 mL(0.39 mol)，并在此温度下搅拌1小时，然后升温至室温搅拌3小时，向反应液中依次加入饱和氯化铵水溶液50mL，正丁醚100mL×3次萃取水相，合并有机相后，用无水硫酸钠干燥有机相，常压蒸馏，收集78～80℃馏分，得14.2 g 2-三氟甲基-2-丙醇，GC纯度98.2％，收率85.5％。(目前大部分格式反应都是用乙醚或者四氢呋喃，偶尔用2-甲基四氢呋喃，甲苯，四氢呋喃等体系。通过对不同溶剂格式得到的中间体1,1,1-三氟-2-甲基-2-丙醇的纯度、收率等进行筛选，最终他们选用正丁醚作为格式溶剂，相比于其他类溶剂，正丁醚沸点较高，易于产物分离)
中间体2-溴-1,1,1-三氟-2-甲基丙烷的合成：在250 mL圆底烧瓶中，搅拌条件下依次加入氢溴酸水溶液 (40％)29.31 mL(0.20 mol)、溴化锂0.87 g(0.01 mol)，降温到0℃， 缓慢滴加2-三氟甲基-2-丙醇19.2l g(0.15 mol)，并在此温度下搅拌3小时，然后升温至10℃搅拌1小时，静止分液，用无水硫酸钠干燥有机相，常压蒸馏，收集65-67℃馏分，得23.64 g 2-溴-1,1,1-三氟-2-甲基丙烷，GC纯度97.9％，收率82.5％。（该步为取代反应，反应温度高于30℃，则异构体增加或者反应变杂。经考察最优反应温度为0-10℃。）
中间体(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷)溴化镁的合成：在250 mL圆底烧瓶中依次加入镁屑3。1 g(0.13 mol)、2-甲基四氢呋喃25 mL以及一小粒碘片，在氩气保护下，先缓慢滴加2-溴-1,1,1-三氟-2-甲基丙烷22.92 g(0.12 mol)和四氢呋喃25 mL的混合液3~4 mL后碘的颜色消失，溶液微沸，继续滴加保持体系微沸，滴加完毕后继续回流0.5小时至体系为灰色透明状溶液，不处理直接下一步。（经观察实验发现，乙醚在沸点不足以引发该反应，所以溶剂选择四氢呋喃。镁屑需要用稀盐酸处理后真空干燥，水分是影响反应的关键因素，必须对要对原辅料的质量控制和仪器设备的干燥处理。）
3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸的合成：将上步反应的溶液冷却至常温，将过量干冰加入到反应瓶中，至干冰混合完全。当多余的干冰全部蒸发后，加入50 mL稀盐酸，乙酸乙酯100 mL×3次萃取水相，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤两次，然后用无水硫酸钠干燥有机相。减压除去溶剂后加入正己烷25 mL，在0℃搅拌结晶得白色透明晶体13.84 g 3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸，GC纯度98.9％，两步合计收率74.1％。（二氧化碳难溶于有机溶剂中，直接通入气体反应不理想，干冰作为反应物和冷冻剂直接与底物接触可增大接触面积，易于反应进行。）
参考文献
[1] 李立斌，李耀锋，张敏. 一种合成3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸的新方法. 广东化工. 2021, 48:18-19.