简介
丙胺卡因杂质A又被称为2,2 - 二氯 - N-(2,6 - 二甲基苯基) 乙酰胺，化学式为C₁₀H₁₂Cl₂NO，外观为白色结晶性固体。分子中含有一个苯环，苯环的2、6位连接两个甲基，苯环通过酰胺键（-CONH-）与乙酰胺基团相连，乙酰胺的α位上连有两个氯原子，形成偕二氯结构，整体分子兼具芳香环、酰胺键和卤代烷基的特征。可在酸或碱催化下发生水解反应，生成2,6-二甲基苯胺和2,2-二氯乙酸，α位的氯原子具有一定的反应活性。
丙胺卡因杂质A
合成
丙胺卡因杂质A可通过β-氧代酰胺的脱酰基二氯化反应制备，合成工艺如下：
催化剂首先与β-氧代酰胺作用生成烯醇负离子中间体，随后与 NCS 发生两次氯化反应，生成 α,α-二氯-β-氧代酰胺中间体。在甲醇参与下，通过逆克莱森缩合反应消除乙酰基（生成乙酸甲酯副产物），最终得到目标产物丙胺卡因杂质A。反应结束后，通过常规柱层析或重结晶纯化产物。
反应分析：选取N-(2,6 - 二甲基苯基)-3 - 氧代丁酰胺作为起始原料，采用N-氯代丁二酰亚胺（NCS）作为氯化试剂，其稳定性高且反应选择性好，可避免芳香环上的副反应。使用两性离子催化剂，其分子内正负电荷分离的结构可在温和条件下促进反应，降低对强酸、强碱或金属催化剂的依赖。选用甲醇作为反应介质，该溶剂极性适中，能有效溶解底物和催化剂，且可参与后续脱酰基过程。将底物（0.30 mmol）、NCS（0.63 mmol，2.1 当量）与两性离子催化剂（5 mol%）加入甲醇（6 mL）中，在 25℃、避光条件下搅拌反应 2 小时。反应体系无需额外添加强酸或强碱，通过催化剂的协同作用，酰胺基团夺取β-氧代酰胺的酸性α-H生成烯醇负离子，同时活化羰基促进脱酰基完成转化。该方法具有反应条件温和、选择性高，无芳香环氯代副产物、产率优良等特点，适用于此类偕二卤代酰胺化合物的高效合成[1]。
图二 丙胺卡因杂质A的合成
参考文献
[1]Ke Z, Lam Y P, Chan K S, et al. Zwitterion-Catalyzed Deacylative Dihalogenation of β-Oxo Amides[J]. Organic Letters, 2020, 22(18):7353-7357. DOI:10.1021/acs.orglett.0c02701.