1-苄基-4-哌啶甲酸乙酯（Ethyl 1-benzylpiperidine-4-carboxylate，CAS: 24228-40-8）为无色透明液体，沸点122°C (0.5 mmHg)，密度为1.037 g/mL（25 °C），分子式为C15H21NO2，分子量247.33，结构式如图1所示。其为制备多奈哌齐药物的重要中间体。
图1. 1-苄基-4-哌啶甲酸乙酯结构
多奈哌齐系日本卫材制药公司开发，用于治疗阿尔茨海默病的药物。但是目前市场售价昂贵。该药物具有较好的市场前景，因此多奈哌齐及其衍生物的制备是目前的研发热点。1-苄基-4-哌啶甲醛作为多奈哌齐原料药关键中间体，近年来越来越多的合成方法逐渐被报道，但现有的合成方法存在的主要问题在于：1、合成路线长，收率低，导致成本 居高不下; 2、反应温度较高，不利于工厂放大生产。针对上述问题，姜珍华等人[1]近期报道了一种多奈哌齐原料药关键中间体的制备方法，其中包含了1-苄基-4-哌啶甲酸乙酯的高效制备方法：以4-哌啶甲酸为起始物料经酯化反应生成4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，经N-苄基化反应生成1-苄基-4-哌啶甲酸乙酯。
合成方法
在2 L反应瓶中依次加入无水乙醇（840 mL）和哌啶-4-羧酸（166.7 g）。室温下缓慢滴加氯化亚砜（168.9 g），滴毕升温至80℃回流反应4小时。反应进程通过TLC监测，确认原料完全转化后，将反应体系缓慢冷却至室温并静置过夜。最终经减压浓缩得到中间体1（白色固体产物，254.4 g）。
在2 L三口烧瓶中依次加入甲苯（800 mL）、中间体1（249.9 g）和三乙胺（287.4 g），室温下滴加溴苄（231.8 g）。升温至70-75℃搅拌反应4小时。反应进程经TLC监测确认原料完全转化后，冷却至室温，抽滤并用甲苯淋洗三次。有机相经水洗（2次）和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到棕红色油状产物317 g.
结直肠癌潜在药物分子
1-苄基-4-哌啶甲酸乙酯是重要的合成中间体，在其它类型的药物分子或者生物活性分子的设计合成中扮演着重要的角色。结直肠癌是美国癌症相关死亡的第二大原因，每年有近15万患者被诊断出结直肠癌，超过5.5万美国人死于该疾病。除手术切除外，当前结肠癌治疗依赖传统细胞毒性药物，但疗效有限。然而，针对结直肠癌的有效治疗仍存在高度未满足的医疗需求。过去数十年的证据表明，经典Wnt信号通路的激活与多种人类癌症相关，尤其在结直肠癌中。Zecheng Chen等人[2]以1-苄基-4-哌啶甲酸乙酯为起始原料合成了系列先导化合物，通过对先导化合物二氨基喹唑啉的初步构效关系研究，已获得多个具有改善体内药代动力学特性的强效β-连环蛋白/Tcf-4通路体外抑制剂。
参考文献
[1] 姜珍华，师明军，王勇，张建鑫，赵广建，苗瑞芳，岳宁，赵锋，郭一冬. 一种多奈哌齐原料药关键中间体的制备方法. CN 117924153 A.
[2] Chen Z, Venkatesan AM, Dehnhardt CM, Dos Santos O, Santos ED, Ayral-Kaloustian S, Chen L, Geng Y, Arndt KT, Lucas J, Chaudhary I. 2, 4-Diamino-quinazolines as inhibitors of β-catenin/Tcf-4 pathway: potential treatment for colorectal cancer. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2009, 19(17):4980-3.