5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯的合成工艺与取代反应

5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯是一种嘧啶杂环类化合物，具有优异的化学稳定性和显著的碱性，它难溶于水和醚类有机溶剂。5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯具有独特的生理活性，有研究显示该物质表现出良好的抗心血管疾病的潜力，它还具有抗炎作用，可以减少血管内皮细胞的炎症反应，从而改善血液流动性和血管功能。

合成工艺优化

在查阅文献及项目研究的基础上，有研究人员开展以5-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯，三氯氧磷为原料，合成5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯的工艺研究，并利用1H-NMR的表征方法对目标产物进行定性分析。该项研究分别考察了溶剂乙腈的用量，POCl3剂量，反应温度3个因素对目标产物纯度的影响，最终确定了目标产物5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯合成的最佳工艺：在5倍体积量的乙腈溶剂中，加入摩尔比为2.0的POCl3，反应温度为60℃。[1]

芳香亲核取代反应

5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯结构中5号位的氯原子受吡啶环缺电子性质影响，它容易在常见的亲核试剂例如有机胺类物质或者醇类物质的作用下发生芳香亲核取代反应。

图1 5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯的芳香亲核取代反应

在一个干燥的反应烧瓶中将N，N-二异丙基乙胺（926 mg, 7.17 mmol）和5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯（404 mg, 1.79 mmol）加入到N-[(3R)- 5,5 -二氟-3-哌啶基]氨基甲酸苄酯（0.55 g, 1.79 mmol）加入到乙腈（15 mL）溶液中。然后将所得的反应混合物在60℃下搅拌反应大约16小时，通过TLC点板监测反应进度，反应结束后将所得的反应混合物在真空下进行浓缩处理。然后用水（60ml）将反应剩余物进行洗涤，过滤后真空干燥滤饼即可得到目标产物分子。[2]

参考文献

[1] 刘俊.5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯的合成工艺优化[J]. 中国科技期刊数据库, 工业A, 2021.

[2] Zheng, Xiaozhang ; et al, Discovery of KT-474-a Potent, Selective, and Orally Bioavailable IRAK4 Degrader for the Treatment of Autoimmune Diseases, Journal of Medicinal Chemistry 2024, 67, 18022-18037.