4-(甲氨基)安替比林的结晶工艺与毒性

安乃近合成工艺一般是以吡唑酮为基础原料，先经甲基化反应制得安替比林;再经亚硝化还原成4-氨基安替比林;然后经甲酰化、甲基化得4-(甲氨基)安替比林;最后经缩合反应得到安乃近。

4-(甲氨基)安替比林(4- methylaminoantipyrine,简称MAA)是合成安乃近的重要中间体之一，由于MAA中含有很多大分子胶体物质的杂质，影响安乃近晶体的生长且不利排杂，安乃近晶体还有可能围绕着胶体分子生长，从而把胶体裹在晶体里面也不易洗掉，影响产品的纯度。

因此，对4-(甲氨基)安替比林进行冷却结晶，精制提纯后的4-甲氨基安替比林再与甲醛和焦亚硫酸钠缩合生成安乃近，该工艺生产的安乃近纯度高、杂质少及颜色白，符合欧盟COS标准。

结晶工艺

首先，在装有搅拌器、温度计及球形冷凝管的夹套式结晶器中依次加入一定量的溶剂及4-(甲氨基)安替比林使之完全溶解。然后，按设定的搅拌速率及降温速率进行重结晶，降到指定温度后，进行养晶，养晶完成后抽滤。最后，晶体用溶剂洗涤,干燥。

实验所得产品按照欧洲药典EP9.0，进行高效液相色谱纯度分析。观察改变工艺条件对4-(甲氨基)安替比林纯度的影响。

结果：当优化的工艺条件为4-(甲氨基)安替比林以乙醇为溶剂，搅拌速率为100r/min，降温速率为2~4k/min，溶液浓度为300g/100g溶剂，4-甲氨基安替比林纯度可达99.5%以上时，经纯化后的4-(甲氨基)安替比林与甲醛和焦亚硫酸钠缩合反应生成的安乃近质量好，杂质较少，色度白，符合COS标准[1]。

毒性

赵志龙等人依据化学药物急性毒性试验技术指导原则,开展了安乃近和4-(甲氨基)安替比林的急性毒性实验。结果得到4-(甲氨基)安替比林的LD5₀为509.6mg/kg,安乃近的LD₅₀为3596.6mg/kg,安乃近LD₅₀为其水解产物4-(甲氨基)安替比林LD₅₀的7.0倍。这与文献报道的结果是一致的,最新临床粒细胞活化试验(basophil acti-vation test)研究表明,与安乃近单独给药组相比，安乃近加4-(甲氨基)安替比林给药组过敏反应率由37.5%增加至62.5%,证明4-(甲氨基)安替比林比安乃近具有更明显的毒性[2]。

参考文献

[1] 赵志龙,樊华,焉媛媛,等. 安乃近水解产物4-甲氨基安替比林的毒理学研究[J]. 沈阳药科大学学报,2019,36(1):66-70,90. DOI:10.14066/j.cnki.cn21-1349/r.2019.01.011.

[2] 段广播,武胜,许欢,等. 4-甲氨基安替比林结晶工艺研究[J]. 煤炭与化工,2021,44(4):135-137. DOI:10.19286/j.cnki.cci.2021.04.041.