背景技术
2‑甲基‑L‑亮氨酸是一种非天然氨基酸，近年来，随着非天然氨基酸在制药领域的作用越来越突出，非天然氨基酸的合成越来越受到重视。中国专利(公开号CN109369460A)公开了一种2‑甲基‑L‑亮氨酸衍生物的制备方法，但是其所采用的起始原料(2S，4R)‑4‑甲基‑5‑氧代‑2‑苯基恶唑烷‑3‑羧酸苄酯尚无大量市售，价格昂贵，而且所采用的双三甲基硅基胺基锂这类试剂存在安全风险，导致该方法不适合大规模投产。
另外现有技术还报道了一种2‑甲基‑L‑亮氨酸合成工艺，其原材料便宜，且不需要手性催化剂，但是该工艺路线无法避免氰化钠等剧毒的氰化物的使用，污染大，而且最后还需要经过多次手性拆分，收率低(仅约为20％)。
因此，针对目前2‑甲基‑L‑亮氨酸的制备工艺所存在的原料昂贵、需使用高风险试剂(如双三甲基硅基胺基锂、剧毒高毒的氰化物等)、需要经过多次手性拆分、步骤繁琐、收率低的问题，亟需开发一种高收率、高ee值的2‑甲基‑L‑亮氨酸的制备方法，原料价格低，容易获得，操作步骤少，简便易操作，且无需使用高安全风险的原料，安全性高，所制得的2‑甲基‑L‑亮氨酸可以应用于制药等。
制备方法[1]
(1)式(Ⅱ)化合物合成
将S‑2‑氨基丙酸甲酯盐酸盐140g、苯甲醛120g、二甲苯450mL投入2000mL的带有搅拌、温度计的反应釜中，控制温度25‑30℃，滴加220g三乙胺，20min滴加完毕，25‑30℃保温反应3h，加入300mL水，搅拌0.5h，分液，得到上层含有式(Ⅱ)化合物的二甲苯溶液。
(2)式(Ⅲ)化合物合成
将步骤(1)得到的含有式(Ⅱ)化合物的二甲苯溶液、手性联苯类季铵盐相转移催化剂1.5g、质量分数32％的氢氧化钠水溶液700g、3‑溴‑2‑甲基丙烯200g加入带有机械搅拌、温度计的2000mL反应釜中，开启搅拌，控制温度‑15～‑10℃，反应12h。停止搅拌，静置分层。分液，上层有机相是含有式(Ⅲ)化合物的二甲苯溶液，减压脱溶回收二甲苯，得到式(Ⅲ)化合物。下层是碱水相，并包含催化剂用于下批次的套用。
(3)式(Ⅳ)化合物合成
将步骤(2)得到的式(Ⅲ)化合物、质量分数为10％柠檬酸水溶液2500g投入5L的带有机械搅拌和温度计的反应釜中。开启搅拌，35‑40℃保温反应4h。加入500mL二氯甲烷，萃 取回收苯甲醛，30min后停止搅拌，静置分层。分出下层二氯甲烷层，蒸馏回收二氯甲烷和苯甲醛。上层水相用碳酸氢钠调节pH至8‑9后，加入500mL二氯甲烷萃取30min，停止搅拌，静置分层，分出下层有机相得到含有式(Ⅳ)化合物的二氯甲烷溶液。
(4)式(Ⅴ)化合物2-甲基-L-亮氨酸的合成
将步骤(3)得到的含有式(Ⅳ)化合物的二氯甲烷溶液，脱溶回收溶剂二氯甲烷，得到式(Ⅳ)化合物。将得到的式(Ⅳ)化合物、乙醇600mL、钯碳2g投入加氢釜内，氮气置换三次 后，控制温度40℃，氢气压力保持0.6Mpa，反应2h。反应完毕过滤回收铂碳，得到2-甲基-L-亮氨酸的甲醇溶液。
参考文献
[1]佛山奕安赛医药科技有限公司,广东工业大学. 一种2-甲基-L-亮氨酸盐酸盐的制备方法:CN202411338730.2[P]. 2025-01-14.