简介
4-咪唑乙酸盐酸盐是合成治疗恶性高钙血症药物唑来膦酸（zoledronic acid）的中间体。其合成可先以氨基乙缩醛为原料合成中间体SCNCH₂CH(OEt)₂，然后与乙基甘氨酸反应，产物经酸性水解及氧化反应即可制得咪唑乙酸，总收率42%，最后通入氯化氢气体，即得终产物1。此法步骤较多，操作繁琐。部分研究人员利用N-烷基化反应，采用相转移催化法，直接以咪唑与氯乙酸乙酯反应，以DMF为溶剂，氯化苄基三乙基铵为相转移催化剂，制得咪唑乙酸乙酯，收率52%～54%；如不用相转移催化剂，其收率一般为20%。总收率36%。本法操作简便，条件温和，成本低，适宜扩大制备[1]。
4-咪唑乙酸盐酸盐的性状
合成
将咪唑乙酸乙酯（20.4 g，0.3 mol）置于四口瓶中，加入DMF（100 mL），加热至95 ℃，加入无水碳酸钾（22.8 g，0.165 mol）和氯化苄基三乙基铵（TEBA，0.68 g，0.003 mol）。于 75 ℃反应 15 min 后降至室温，缓慢滴加 3（29.3 mL，0.3 mol），滴毕，缓慢升温至 60 ℃，同温搅拌反应 12 h。冷至室温后抽滤，滤液减压浓缩除去 DMF 后，收集 129 ℃/3.36 kPa 馏分，得淡黄色略黏稠状液体 4（24 g，54%），n_D^20 1.4941。以溴化四丁基铵（TBAB，0.97 g，0.003 mol）为相转移催化剂进行相似操作，得到中间体（24 g，52%）。将此中间体（25 g，0.16 mol）置于圆底烧瓶中，加入5 mol/L盐酸溶液（35 mL），回流10 h，减压浓缩至原体积的1/10，加入无水乙醇（20 mL），再次减压浓缩至原体积的1/10，放置过夜，过滤，得到白色结晶状物质，用无水乙醇重结晶后得到4-咪唑乙酸盐酸盐（17.8 g）[1]。
用途
4-咪唑乙酸盐酸盐是唑来膦酸合成的关键前体。例如：研究了以咪唑和氯乙酸乙酯为原料经相转移催化N-烷基化反应、水解、成盐制得咪唑乙酸盐酸盐，再与三氯氧磷和亚磷酸反应后水解合成唑来膦酸的新工艺。通过工艺优化，在较佳工艺条件下反应总收率达53％，纯度达99％。新工艺具有反应时间短、产品纯度和收率高及操作简便等特点。用IR、1H NMR及MS确证了唑来膦酸的结构[2]。
参考文献
[1] 蒋晔,张晓青,徐智儒. 咪唑乙酸盐酸盐的制备 [J]. 中国医药工业杂志, 2004, (04): 12-13.
[2]董华青,高建荣,贾建洪,等.异环型双膦酸类药物唑来膦酸合成新工艺研究[J].浙江工业大学学报, 2008, 36(2):4.DOI:10.3969/j.issn.1006-4303.2008.02.006.