琥乙红霉素是大环内酯类抗生素，为红霉素的琥珀酸与乙醇形成的脂类。对肝脏的毒性低且耐酸性小，在胃酸中比红霉素更加稳定，对葡萄球菌（耐甲氧西林菌株除外）、各种链球菌和革兰氏阳性菌均疗效确切。不同年龄阶段的患者可以服用[1]。
图1 琥乙红霉素
近几年，以红霉素与琥珀酸单乙酯酰氯为原料进行反应是琥乙红霉素广泛使用的合成方法[1]。有资料表明，硫氰酸红霉素和红霉素相比，价格较便宜，而硫氰酸红霉素可以在一定条件下转变为红霉素。本文选用了琥珀酸酐和硫氰酸红霉素作为原料，以四氢呋喃和丙酮为反应溶剂，合成琥乙红霉素[1,2]。具体制备流程如下：
（1）制备琥珀酸单乙酯
将50 mL乙醇和25 g琥珀酸酐放入三口烧瓶中，并搅拌均匀，加热回流2小时，减压蒸馏以收集馏分。沸程在118℃至120℃之间，反应后得到产物33.5 g。反应的产率为92.0%[2]。
（2）制备琥珀酸单乙酯酰氯
将10 mL二氯亚砜和7.87 g上述制得的琥珀单乙酯放入三口瓶中，并搅拌均匀。将三角瓶加热至40℃左右，直至无气体产生。然后将过量的二氯亚砜蒸去，减压蒸馏以收集馏分。沸程在80℃至81℃之间，反应得到产物8.53 g，反应的产率为96%[2]。
（3）制备琥乙红霉素
将18 mL四氢呋喃，25 mL丙酮，12.5 g硫氰酸红霉素放入三口烧瓶中，并搅拌均匀，加热至40℃，再加入29.1 mL水，3.75 g磷酸二氢钠。水解30 min分钟之后加入碳酸钾固体7.5 g，溶解后静置分层。使用2 mL四氢呋喃洗涤水相，并和有机相溶液合并于三口烧瓶中。再将合并液加热至40℃之后加入25 mL水和4.0 g磷酸二氢钠，搅拌30 min[2]。
将25 mL水和25 mg碳酸钾加入至上述溶液，并搅拌均匀，当反应液的温度降到30℃左右后，缓慢滴加6 mL琥珀酸单乙酯酰氯，1.5小时后，用薄层色谱法（TLC）跟踪显示反应已完全，将溶液静置分层。用8 mL丙酮洗涤水相，并和有机相合并于烧瓶中。然后在40℃的反应条件下减压蒸馏出25 mL溶剂。在烧瓶中加入10 mL水，自然条件下将反应液的温度降至20℃，溶液发生固化。强烈搅拌1~2分钟，固体变成小颗粒状，同时一边搅拌一边加入110 mL水，结晶[2]。
然后进行抽滤、洗涤。将所得的晶体状物质在50℃~60℃真空的条件下干燥12 h。最后得到产物12.45 g。合成的产率为90%。熔点在109℃~112℃之间[2]。
参考文献
[1] 河北君临药业有限公司. 一种琥乙红霉素颗粒及其制备方法201910095157. X[P]. 2021-03-16.
[2] 王英杰. 关于琥乙红霉素合成工艺的研究[J]. 中国石油和化工标准与质量, 2013, 34(02): 37.