介绍
N-Boc-L-哌啶-2-羧酸的化学名为(2S)-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-piperidinecarboxylic acid），是一类关键的手性哌啶环氨基酸衍生物，分子式为C16H27NO6，分子量 330.39。是药物研发中构象受限肽模拟物、蛋白酶抑制剂等生物活性分子的核心手性原料。
图一 N-Boc-L-哌啶-2-羧酸
分子结构
N-Boc-L-哌啶-2-羧酸分子以L-构型手性中心为核心，哌啶环提供构象刚性，N-端叔丁氧羰基（Boc）与 C - 端羧基兼具保护与反应活性，手性构型为C-2 位为 S - 构型，光学纯度通过起始原料手性传递与反应立体控制维，Boc 保护基兼具酸敏感性与碱稳定性，可在三氟乙酸条件下选择性脱保护，不影响其他官能团；羧基可参与酰胺化、酯化等衍生化反应。六元哌啶环限制分子自由旋转，相比线性氨基酸更易形成与生物靶点匹配的构象，可提升药物分子的结合亲和力与代谢稳定性。
合成工艺
以商业化可得的 L-天冬氨酸β-叔丁酯为起始原料，经五步制备中间体 (2S,3S)-3-(tert-butoxycarbonyl)-2 - 哌啶甲酸（1b），再经 Boc 保护得到目标产物N-Boc-L-哌啶-2-羧酸，总收率约 32%（基于起始原料），具体步骤如下：L - 天冬氨酸 β- 叔丁酯与苄基溴在 K₂CO₃催化下，于 DMF/DMSO（4:1）混合溶剂中 50℃反应，一步实现 α- 氨基二苄基化与羧基苄基化，得到三苄基产物（收率 90%），该步骤通过溶剂调控提升原料溶解性，避免氨基过度烷基化。以六甲基二硅基胺基钾（KHMDS）为碱，在 THF 中 - 78℃至 - 30℃条件下，与烯丙基碘发生烷基化反应，生成 syn - 构型为主的烯丙基化产物（非对映体比例 6:1，收率 75%）。
用 9 - 硼双环 [3.3.1] 壬烷（9-BBN）对双键进行硼氢化，再经过氧化氢氧化得到羟基化合物（收率 78%）；随后用吡啶鎓重铬酸盐（PDC）将羟基氧化为醛基，获得环化前体醛（收率 75%）。在10% Pd-C催化下，50 psi 氢气氛围中，醛基与氨基发生分子内还原胺化，同时脱除苄基保护基，环化得到 (2S,3S)-3-(tert-butoxycarbonyl)-2 - 哌啶甲酸（1b，收率 95%）。¹H NMR 显示 C-2 与 C-3 位氢耦合常数达 8.5-10.3 Hz，证实 trans - 构型与轴向氢取向。在 NaOH/NaHCO₃缓冲体系（THF/H₂O 为溶剂）中，1b与二碳酸二叔丁酯（(Boc)₂O）室温反应过夜，经酸化、萃取及硅胶柱层析（洗脱剂：5% MeOH/CH₂Cl₂）纯化，得到目标产物N-Boc-L-哌啶-2-羧酸（收率 85%）。
图二 N-Boc-L-哌啶-2-羧酸的合成工艺
KHMDS 替代锂盐碱，通过螯合作用控制烯醇盐构型，避免 C-2 位烷基化副反应，确保 syn - 异构体占比。还原胺化需控制氢气压力与催化剂用量（29 wt% Pd-C），确保醛基完全转化，减少环化不完全或过度还原杂质。Boc 保护后采用温和酸化条件（1 N HCl），避免羧基脱质子导致的构型变化，柱层析可有效分离未反应原料与单保护杂质。
关键光谱与分析数据
¹H NMR（CDCl₃）：δ 5.55（bs, 1H, Boc-NH）、5.12（d, J=10.4 Hz, 1H, C-2-H）、3.90（m, 1H, 哌啶环亚甲基氢）、3.20（m, 1H, 哌啶环亚甲基氢）、2.5-3.0（m, 2H, 哌啶环氢）、1.40（s, 18H, 2 个 Boc - 甲基），化学位移与耦合常数证实哌啶环结构与 Boc 保护基的成功引入。质谱（ESI）：m/z 330.2（M+H）⁺，与分子式理论分子量一致。元素分析计算值 C 58.36%、H 8.21%、N 4.26%，实测值偏差小于 0.3%，验证分子组成正确性。
药物合成中的核心作用
将N-Boc-L-哌啶-2-羧酸引入肽链可限制肽骨架构象，改善生物利用度。例如，通过酰胺化反应连接氨基酸残基，构建蛋白酶抑制剂的过渡态类似物，提升对靶酶的抑制活性。脱除 Boc 保护基后，可在哌啶环氮原子引入疏水取代基，调控分子脂水分配系数，适配受体或酶的活性口袋环境[1]。
参考文献
[1]Chu-Biao X ,Xiaohua H ,John R , et al.Asymmetric synthesis of trans-2,3-piperidinedicarboxylic acid and trans-3,4-piperidinedicarboxylic acid derivatives.[J].The Journal of organic chemistry,2002,67(3):865-70.