背景技术
盐酸右美托咪定(Dexmedetomidine Hydrochloride)为临床镇静用药。据文献报道，右美托咪定通过拆分美托咪定消旋体制得，因此，盐酸美托咪啶是制备盐酸右美托咪定的关键中间体。早期，有关盐酸美托咪啶的合成方法所用条件较为苛刻，例如，使用正丁基锂(J Chem Soc Perkin Trans,1984,(3):481-486)或者格式试剂(CN103664788A)。
CN105254567A披露了以1-(1-氯乙基)-2，3-二甲基苯与N-Boc-咪唑为原料，在非质子有机溶剂中，在缚酸剂存在条件下，通过路易斯酸催化制备盐酸美托咪啶。但该方法存在下 述缺陷：(1)两个反应底物1-(1-氯乙基)-2，3-二甲基苯：N-Boc-咪唑的投料比为1:1-1: 0.5，存在反应不完全，且副产物多，并且前者物料价格远高于后者，致使生产成本高。(2)使用缚酸剂，缚酸剂在反应溶剂中与路易斯酸形成盐，导致反应物料黏度高，搅拌困难，大量物料沉积，物料转化率低，产率下降。同时，形成的盐难以处理，延长生产周期并增加三废及三废处理困难，造成生产成本更高。(3)工艺不稳定，收率一致性差，无法满足工业化生产需求。为此，需要开发一种适合工业化生产且成本更为合理的制备盐酸美托咪啶的工艺。
制备方法[1]
0.5L三口瓶中加入100g二氯甲烷、43.01g四氯化钛，降温至-3℃，然后滴加预先配制的N-Boc-咪唑(79.93g)二氯甲烷溶液，内温控温在0-3℃，滴加完毕后3-5℃搅拌反应0.5h。继续缓慢滴加38.08g 1-(1-氯乙基)-2，3-二甲基苯，控制内温在5-8℃，滴加完毕后升温至22℃反应3h。体系降温至2-5℃，滴加纯化水160g淬灭反应，控制内温温度在17-20℃。加入400g二氯甲烷充分搅拌1-2h，静置分液，水相用二氯甲烷140gx2萃取两次，合并所有二氯甲烷相，40℃减压(真空度≥0.08MPa)旋蒸蒸出二氯甲烷至无明显液滴滴下，得油状物，加入二氯甲烷50g搅拌溶解油状物，22℃缓慢滴加至含有300g正庚烷的三口瓶中，析出固体后再降温至3℃搅拌1h，过滤，再用60g正庚烷淋洗滤饼，抽干，收集滤饼加入到1L三口瓶内，再加入132g丙酮，3℃打浆2h，过滤，滤饼用丙酮32g淋洗，抽干，40℃真空(真空度≥0.08MPa)干燥，4h后恒重即得盐酸美托咪啶，HPLC纯度为98.3％，收率77.5％。
参考文献
[1]北京四环制药有限公司,吉林四环制药有限公司,吉林汇康制药有限公司. 一种盐酸右美托咪定中间体的制备方法:CN202010684645.7[P]. 2022-01-18.