简介
N-(2-氯-3-甲酰基-4-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯为白色至淡黄色晶状粉末，易溶于二氯甲烷、乙酸乙酯，微溶于烷烃；可由4-氨基-2-氯吡啶先经Boc保护、再于-78 °C用t-BuLi邻位金属化后捕集DMF制得，是合成含吡啶核Boc-氨基-醛结构的重要中间体。
N-(2-氯-3-甲酰基-4-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯的性状
制备
方法一：在氩气环境中进行以下步骤。将2-氯吡啶-4-氨基甲酸叔丁基（203.7 mg, 0.891 mmol）溶液溶解于10ml干四氢呋喃中，冷却至-78°C，脱气。在戊烷（1.5 mL, 2.55 mmol）中滴入1.7 M的t-丁基锂溶液。搅拌反应两小时，然后干燥DMF （0.25 mL, 3.25 mmol）。让反应在12小时内慢慢加热到室温。用6ml的3m盐酸溶液淬灭反应混合物，用3x20ml的Et2O萃取物。用饱和的NaHCO3和盐水洗涤结合的乙醚层。在MgSO4上干燥，过滤并在减压下蒸发。用闪柱色谱法纯化所得固体N-(2-氯-3-甲酰基-4-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯（PE:EtAc = 5:1）[1]。
方法二：3-苯基-2-（4-{[4-（5-吡啶-2-基- 1h -1,2,4-三唑-3-基）哌啶-1-基]甲基}苯基）-1,6-萘啶-5(6H)- 1-7叔丁基（2-氯-3-甲酰基吡啶-4-基）氨基甲酸酯（1-1）。将4-氨基-2-氯吡啶（1.28 gm, 10 mmol）和二碳酸二叔丁酯（2.21 gm, 10.1 mmol）的THF溶液（20 mL）冷却至0℃，缓慢加入1M锂二（三甲基硅基）酰胺（20 mL, 20 mmol）的THF溶液（0℃以下）。将反应加热至室温1小时以上，然后加入1.5 N氯化铵溶液（15ml）淬灭。搅拌数小时后，将反应物提取成乙酸乙酯，用盐水洗涤，有机层干燥（Na2SO4），过滤蒸发。用乙醚对残渣进行发酵，得到纯的氨基甲酸叔丁酯（2-氯吡啶-4-基）。母液采用25-45%乙酸乙酯/己烷硅胶洗脱层析，得到更多的产品。将（2-氯吡啶-4-酰基）氨基甲酸叔丁酯（1.14 gm, 5 mmol）在干燥THF （20 mL）中冷却至-70℃，在惰性气氛下缓慢加入1.7 M t-丁基锂戊烷（8 mL, 13.5 mmol）。将反应搅拌2小时后加入干燥的DMF （1.2 mL, 15.5 mmol）。让反应在三个小时内慢慢升温到室温。反应混合物用3n HCl （12ml）淬灭，用乙醚稀释。乙醚层用NaHCO3水洗，在Na2SO4上干燥，过滤和蒸发。用冷乙醚发酵得到N-(2-氯-3-甲酰基-4-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯[2]。
参考文献
[1] Discovery of Inter-Domain Stabilizers-A Novel Assay System for Allosteric Akt Inhibitors. By: Fang, Zhizhou; et al. ACS Chemical Biology (2015), 10(1), 279-288.
[2] Preparation of naphthyridine derivatives as inhibitors of Akt activity Assignee: Merck & Co., Inc. Inventors: Arruda, Jeannie M.; et al. World Intellectual Property Organization.