帕拉米韦中间体2是合成环戊烷类抗流感病毒药物帕拉米韦（新型流感病毒NA抑制剂）的重要原料，一般情况下为白色固体粉末，它可由(1S,4R)-4-(叔丁氧羰基)氨基-2-环戊烯基-1-羧酸甲酯和2-乙基丁醛肟通过一系列化学转化反应制备得到，该物质在药物分子帕拉米韦的工业生产领域中有重要的应用。
合成方法
方法一
有研究人员以(-)-(1S,4R)-4-(叔丁氧羰基)氨基-2-环戊烯基-1-羧酸甲酯，2-乙基丁醛肟为起始原料经与次氯酸钠的Diels-Alder反应，催化氢化，N-乙酰化，脱氨基保护基，加成，水解共六步反应合成目标化合物。结果目标化合物结构经1H-NMR,MS确证。结论以总收率35.35%合成目标化合物帕拉米韦中间体2。[1]
方法二
图1 帕拉米韦中间体2的合成方法
将(+)-3-(戊烷-3-基)-4-(2,2,2-三氟乙酰胺基)-3a,5,6,6a-四氢-4H-环戊并[d]异噁唑-6-甲酸甲酯(94 mg, 0.27 mmol)溶于4.6 M盐酸甲醇溶液，加热回流反应24小时。反应结束后，将混合液减压浓缩，所得残留物溶于二氯甲烷(1 mL)中，冰浴冷却下向其中加入三乙胺(0.12 mL, 0.84 mmol)与二碳酸二叔丁酯(0.08 mL, 0.36 mmol)。随后将反应体系于室温搅拌4小时，再次减压浓缩，重新溶解于二氯甲烷，经水洗、无水硫酸镁干燥、过滤后，滤液通过旋转蒸发仪减压浓缩，最终经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯 = 10:1)，制得目标产物帕拉米韦中间体2。[2]
工艺改进
一种帕拉米韦中间体2的制备方法已在专利中公开。该方法旨在解决现有合成路线中使用亚硝酸盐去除镍时所伴生的安全与基因毒性隐患，为此采用过硫酸氢钾复合盐作为氧化剂，使反应过程中被还原的镍重新转化为二价镍离子。实验数据表明，以过硫酸氢钾复合盐为氧化剂所制得的帕拉米韦中间体2，其粗品纯度显著高于使用亚硝酸钠的工艺，且杂质含量更低。此外，通过后处理工艺的优化，帕拉米韦中间体2的收率可提升至85%。[3]
参考文献
[1] 王辉,凌浩,昌盛.帕拉米韦中间体的合成[J].吉林医药学院学报, 2016, 37(2):3.
[2] Chen, Chien-Liang; et al， Substituent and solvent effects in the 1,3-dipolar cycloadditions for synthesis of antiinfluenza agent peramivir and its analog， Tetrahedron 2019, 75, 4458-4470.
[3] 高杨,高国章,苏玲萍,等.一种帕拉米韦中间体的制备方法, 中国发明专利, 专利号:CN202210588437.6[P].