简介
米洛巴林苯磺酸盐又名苯磺酸米洛巴林（1，mirogabalin besilate1），中文化学名称为2-（1R,5S,6S）-6-[（氨基甲基）-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苯磺酸盐，英文化学名称为2-[（1R,5S,6S）-6-(aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid benzenesulfonate，分子式：C₁₂H₁₉NO₂·C₆H₆O₃S，相对分子质量：367.46，CAS登记号：1138245-21-2。苯磺酸米洛巴林是由日本第一三共株式会社研发的一款口服镇痛药，于2019年1月8日经日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市，商品名为Tarlige。苯磺酸米洛巴林属于加巴喷丁类药物，作用于电压门控钙通道（VGCC）亚基α2δ-1（CACNA2D1），通过与α2δ-1结合，抑制脊髓背角中钙离子介导的神经递质的释放，阻断神经元兴奋和感觉信号传导，主要用于治疗外周神经性疼痛（PNP），包括糖尿病性外周神经疼痛（DPNP）和带状疱疹后遗神经痛（PHN）[1-2]。得益于其显著的疗效，苯磺酸米洛巴林的销售额自2019年在日本上市之初即达到了80亿日元（约4亿元人民币），随后又分别于2020年和2021年增长到206亿日元（约10亿元人民币）和301亿日元（约15亿元人民币），反映出其良好的市场前景[1-2]。
米洛巴林苯磺酸盐的性状
合成方法
米洛巴林苯磺酸盐的合成主要有以下两种方法，均以中间体3⁃乙基双环［3.2.0］庚-3-烯-3-酮为原料。
方法一：中间体3在氢化钠的作用下与2-（二甲氧基膦基）乙酸叔丁酯发生Horner-Wittig反应，生成2-（3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-亚基）乙酸叔丁酯（15）；15在DBU存在下与硝基甲烷发生Michael加成反应，引入硝基甲基生成2-[3-乙基-6-（硝基甲基）双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯（16）；16的硝基在铁粉和氯化铵作用下被还原成氨基，通过手性色谱分离制备得到光学纯产物2-[（1R,5S,6S）-6-（氨基甲基）-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯（18）；18经盐酸水解生成2-[（1R,5S,6S）-6-（氨基甲基）-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸（2）；2与苯磺酸反应成盐得到米洛巴林苯磺酸盐（1），六步反应总收率为34%[1]。
方法二：该法前两步与方法一相同，经Horner-Wittig反应和Michael加成反应得到化合物16；16经水合肼/雷尼镍体系，将硝基还原为氨基，通过手性酸D-扁桃酸对其进行拆分，得光学纯中间体18，18在酸性条件下水解后与苯磺酸成盐，得到米洛巴林苯磺酸盐（1），五步反应总收率为25%[1-2]。
参考文献
[1]李壮,叶海,卢山,等. 苯磺酸米洛巴林合成路线图解 [J]. 中国药物化学杂志, 2025, 35 (01): 77-80. DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2025.01.009.
[2]陈静,袁芯,王猛. 米洛巴林苯磺酸盐合成路线图解 [J]. 中国药物化学杂志, 2023, 33 (11): 880-883. DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2023.11.011.