简介
早期诊断和治疗可显著改善多发性硬化预后，尤其是多发性硬化缓解期的疾病修饰治疗（disease-modifying therapy，DMT）可有效减少疾病复发，延缓残疾进展。截至目前，中国国家药品监督管理局批准并在国内市场上可获取的DMT 药物包括：特立氟胺、盐酸芬戈莫德、西尼莫德、奥扎莫德、富马酸二甲酯、奥法妥木单抗、醋酸格拉替雷。特立氟胺自2012年起获得美国食品药品监督管理局批准，作为一种每日一次的口服一线DMT药物，提供7毫克和14毫克两种剂量选择。该药物主要针对复发型多发性硬化，并已在多项II期和III期临床试验中显示出其有效性和安全性。特立氟胺的全球批准覆盖超过70个国家和地区， 且已有超过80,000名MS患者正在使用该药物治疗[1]。
特立氟胺的性状
作用机制
特立氟胺的作用机制主要是通过扰乱嘧啶的生物合成来抑制免疫细胞的增殖。二氢乳清酸脱氢酶（dihydroorotate dehydrogenase, DHODH），一种在嘧啶合成中起关键作用的线粒体酶，在快速增殖的淋巴细胞中表达量较高，它催化二氢乳清酸氧化为乳清酸，而NAD+则还原为NADH。淋巴细胞活化诱导DHODH活化，随后增加嘧啶分子胸腺嘧啶和胞嘧啶的合成，使DNA复制和快速增殖。特立氟胺通过特异性非竞争性、可逆地抑制线粒体酶二氢-乳清酸脱氢酶(DHODH)来阻断新生嘧啶合成。特立氟胺介导的嘧啶合成阻断了S期的细胞周期，并对增殖的T细胞和B细胞施加细胞抑制作用，从而减少了可通过血脑屏障进入中枢神经系统的活化T细胞和B细胞的数量,限制了它们参与MS发病机制中涉及的炎症过程。与活化淋巴细胞不同，静息状态的淋巴细胞不需要重新合成嘧啶来进行自我更新，静态淋巴细胞对嘧啶的需求能够通过补救途径得到满足，这意味着它们不受特立氟胺作用的影响。所以，人体能够维持正常的保护性免疫反应。在多发性硬化患者中，特立氟胺降低淋巴细胞计数，增加CD4+/CD8+T细胞比率，并导致调节性T细胞计数增加和Th1计数减少。特立氟胺还显著降低CD4+T细胞克隆多样性。这种对不同CD4+T细胞亚群的选择性作用证明T细胞群从促炎性向调节性的转变。接受特立氟胺治疗的患者的T细胞仍表现出适当的增殖和细胞因子反应，这与MS的免疫调节而非免疫抑制机制一致[1]。
药代动力学
特立氟胺表现出100%的口服生物利用度，食物摄入、轻度或中度肝脏损害或严重肾脏损害对药代动力学特性没有显著影响，但是，女性患者的清除率比男性患者低23%，特立氟胺在有严重肝损害的患者中是禁忌。血药浓度峰值出现在给药后1-4小时，药物的代谢半衰期约为18-19天，经过大约3个月的治疗后达到稳定状态。排出体外主要通过直接胆汁排泄(37.5%在粪便中)和肾脏排泄(22.6%通过尿液)。特立氟胺经历广泛的肠肝再循环，导致总血浆清除率非常慢。然而，这种再循环也意味着可以使用消胆胺或活性炭在11天后快速清除至少98%的特立氟胺。特立氟胺血浆蛋白结合率>99%，但分布体积仅11升。数据显示，特立氟胺抑制CYP2C8，是一种弱CYP1A2诱导剂，但不影响其他CYP底物的药代动力学，包括安非他酮（CYP2B6）、咪达唑仑（CYP3A4）、S-华法林（CYP2C9）、奥美拉唑（CYP2C19）和美托洛尔（CYP2D6）。最近一项使用实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型和氟19 MRI的研究在健康小鼠和有脑部病变并接受治疗超过13天的EAE小鼠的血液（10.68–40.91 μg/g）、脑（0.23–9.32 μg/g）和脑脊液（0.74–2.68 μg/g）中检测到特立氟胺。这一发现支持了先前的一项动物研究，该研究在大脑和脊髓中检测到生物相关浓度的特立氟胺，表明特立氟胺可能在中枢神经系统中具有局部活性[1]。
参考文献
[1] 徐承华. 特立氟胺对多发性硬化患者生命质量的影响[D]. 遵义医科大学, 2024. DOI:10.27680/d.cnki.gzyyc.2024.000378.