N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐的一种生产方法

背景技术

格列齐特作为磺酰脲类口服降糖药，可以有效改善患者的代谢，延缓糖尿病血管并发症的发生，在治疗Ⅱ型糖尿病中受到广泛应用。 N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐作为合成格列齐特药物的关键中间体，对其合成工艺进行深入研究十分有必要。

现有N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐的合成路径有多种，其中以1,2‑环戊烷二甲酰亚胺为原料，先经硼氢化钾、氯化锌还原，再经亚硝化、锌粉还原、盐酸酸化最终获得N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐产品，该路径较为成熟，但中间需经历亚硝化环节，获得的亚硝化产物收率较低且不太稳定，最终影响产品的收率。

生产方法

1)将500kg四氢呋喃加入到反应釜中，然后将硼氢化钠135kg投入反应釜中进行混合，然后将混合液降温至25℃，将1,2‑环戊烷二甲酰亚胺(式1所示化合物)150kg加入到反应釜中进行混合，将混合液加热至110℃，保温6小时，反应结束后，减压脱除溶剂，将反应混 合物降温至40℃，然后向其滴加氢氧化钠水溶液(浓度为8％)使反应混合物pH为12，减压蒸出反应混合物中的水，然后加入1000kg甲苯进行萃取，甲苯层加入盐酸(浓度为30％)380kg，用水反萃取产品，静置分层，得到氮杂环(式2所示化合物)盐酸盐水溶液；

2)将步骤1)得到的氮杂环盐酸盐水溶液转移至亚硝化反应釜中，然后将其加热至60℃，向反应釜中加入250kg亚硝酸钠溶液(亚硝酸钠溶液中亚硝酸钠、水和乙二醇二甲醚的质量比为80：150：20)，亚硝酸钠溶液加入完毕后，再向反应釜中滴加50kg甲苯，甲苯的滴 加速度为150g/min，滴加过程保持反应液温度为60℃，滴加完毕后在60℃下继续保温反应1h，反应完毕后，静置分离有机相，得到包含亚硝化产物(式3所示化合物)的液体有机相；

3)在还原反应釜中投入水450kg，搅拌下加入亚硫酸钠300kg，然后冷却至20℃，加入步骤2)得到的包含亚硝化产物的液体有机相，升温至90℃并反应3小时，反应结束后，加入450kg盐酸(浓度为30％)，并在60℃下保温1小时，降温至0℃，过滤，得到第一固体产物和滤液，滤液静置分层，有机相用水萃取，减压浓缩水相，得到第二固体产物，将第一固体产物和第二固体产物合并后用甲醇重结晶，得到所述N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐，收率为83.4％，HPLC检测纯度为99.4％[1]。

参考文献

[1] 内蒙古源宏精细化工有限公司. 一种N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的制备方法:CN202311480380.9[P]. 2024-02-06.