背景及概述
盐酸奥达特罗是由勃林格殷格翰公司研发的一种新型长效β2-受体激动剂，其相关化合物于2003年申请了专利。2014年，盐酸奥达特罗在丹麦和荷兰上市，主要用于治疗慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎和肺气肿。
特性
盐酸奥达特罗具有起效快、选择性高和半衰期长等特点，可维持24h的支气管扩张作用。体外研究表明，盐酸奥达特罗对β2-肾上腺素受体具有接近全效的激动作用，而对β1-肾上腺素受体只表现为部分激动作用。结合力测定结果显示，其对β2-肾上腺素受体的亲和力分别是对β1-和β3-肾上腺能受体亲和力的219和1622倍。此外，长期使用盐酸奥达特罗并不会导致β2-受体脱敏。
合成工艺
盐酸奥达特罗合成工艺研究具有重要的意义和应用价值。参考文献[1]对盐酸奥达特罗的合成工艺进行了改进和优化，以期为工业化生产提供参考。以2，5-二羟基苯乙酮为起始原料，经过选择性保护5位羟基、硝化、烃化、还原成环、溴代、不对称还原、环合，得到8-(2R)-环氧乙烷基-6-(苄氧基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，再与1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙胺缩合，脱掉保护基，得到盐酸奥达特罗。
图1盐酸奥达特罗合成路线图
实验操作
将5.0g(10.0mmol)化合物10溶于50mL无水甲醇中，加入0.25g质量分数为10%的Pd/C，室温下通入氢气反应1h，TLC监测反应结束。滤掉Pd/C，减压蒸干滤液，加入30mL乙酸乙酯，析出固体，抽滤，少量乙酸乙酯洗涤，得到白色固体(11)盐酸奥达特罗3.4g，收率87.5%。经HPLC检测，化学纯度为99.3%，光学纯度为95%［手性柱:CHIRALPAKIA80325(4.6mm×250mm，5μm)，流动相:乙二胺-甲醇-乙腈(体积比，0.1∶30∶70);检测波长:254nm;柱温:30℃;流速:1mL·min-1;进样量:10mL］。
结构确证
［α］24D=-58°(c=10g·L-1，MeOH)。mp155.6～157.8℃。MS(ESI)m/z:386.9［M+H］+。1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)，δ:10.66(s，1H)，9.33(s，1H)，8.93(s，1H)，8.63(s，1H)，7.13(d，J=8.5Hz，2H)，6.90(d，J=8.5Hz，2H)，6.58(d，J=2.7Hz，1H)，6.37(d，J=2.7Hz，1H)，6.10(s，1H)，5.14(d，J=9.9Hz，1H)，4.58(d，J=15.0Hz，1H)，4.50(d，J=15.0Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.15(d，J=8.7Hz，1H)，2.91(d，J=12.9Hz，2H)，1.19(s，3H)，1.20(s，3H)。13C-NMR(151MHz，DMSO-d6)δ:165.3，158.1，152.4，131.9，131.0，129.7，127.3，125.6，113.5，106.6，102.1，66.9，63.4，59.7，59.4，54.9，46.5，41.4，22.1。
参考文献
[1]直正兴.盐酸奥达特罗的合成工艺研究.[J]中国药物化学杂志.2021-08-25.