2,5-二氨基-4,6-二氯嘧啶（2,5-Diamino-4,6-dichloropyrimidine）是一种高活性的嘧啶类医药中间体，核心用于合成激酶抑制剂、抗肿瘤/抗病毒药物。阿巴卡韦是由英国GlaxoSmithKline公司研制开发的人类免疫缺陷病毒核苷类逆转录酶抑制剂，2,5-二氨基-4,6-二氯嘧啶就是其重要中间体。
制备方法[1]
S1、2‑氨基‑4,6‑二羟基嘧啶（Ⅱ）的制备： 在四口反应瓶中投入28%甲醇钠溶液298.7g和盐酸胍86.4g，搅拌升温至50℃，滴加丙二酸二甲酯114.4g。滴加结束，在50℃保温反应3h。反应结束，减压蒸馏回收甲醇。往蒸馏剩余物中加水400g，再加入浓盐酸调节pH至3～4，共用去盐酸165g。反应液冷却至室温， 抽滤，固体烘干得到2‑氨基‑4,6‑二羟基嘧啶。
S2：2‑氨基‑4,6‑二羟基‑5‑亚硝基嘧啶（Ⅲ）的制备： 在反应瓶中，投入由上述制得的化合物Ⅱ、水320g和30%氢氧化钠水溶液208g，搅拌升温至40℃，加入亚硝酸钠63.5g。滴加浓盐酸调节pH至2～3，约1h滴完，在50℃保温搅拌2h。反应液冷却至室温，抽滤，固体烘干得到2‑氨基‑4,6‑二羟基‑5‑亚硝基嘧啶116.0g，纯度98.2%，两步反应总收率85.8%。
S3：2‑氨基‑4,6‑二氯‑5‑亚硝基嘧啶（Ⅳ）的制备： 在反应瓶中加入化合物Ⅲ 15.6g，三氯氧磷61.2g。升温至45～50℃，滴加三乙胺40.4g，滴加结束，升温至100～105℃，保温反应3h。液相检测原料小于0.5%，反应结束。反应液中加入甲苯，降至室温，倒入冰水混合物中，搅拌至全部三氯氧磷分解。分出有机相，水相用甲苯萃取，并入有机相。有机相用碳酸氢钠洗至中性，减压浓缩甲苯，浓缩液冷却后析出固体，抽滤，水洗固体，烘干得2‑氨基‑4,6‑二氯‑5‑亚硝基嘧啶17.6g，纯度98.8%，收率91.2%。
S4：2，5‑二氨基‑4,6‑二氯嘧啶（Ⅴ）的制备： 在500ml高压反应釜中，加入化合物Ⅳ 13.5g，5%Pt/C 0.5g，甲醇150ml。氮气、氢气置换后，氢气压力保持在11MPa。开动搅拌，控制反应温度在30～40℃。约4h后不再有氢气压降。泄压，开釜，抽滤。滤液浓缩得产品2，5‑二氨基‑4,6‑二氯嘧啶12.1g，纯度98.5%，收率96.6%。
参考文献
[1] 苏州开元民生科技股份有限公司. 一种制备2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的方法:CN202411319886.6[P]. 2024-10-29.